2020 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of pathophysiology of aortic dissection and development of the preventive strategies by medical big data and novel model mice
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18K06686
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| Research Institution | The University of Tokushima |
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Principal Investigator |
石澤 啓介 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 教授 (60398013)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
今西 正樹 徳島大学, 病院, 助教 (00734344) [Withdrawn]
石澤 有紀 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 准教授 (40610192)
座間味 義人 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 准教授 (70550250)
合田 光寛 徳島大学, 病院, 特任助教 (40585965)
武智 研志 徳島大学, 病院, 特任助教 (90793240) [Withdrawn]
中馬 真幸 旭川医科大学, 大学病院, 講師 (20819289)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 医療ビッグデータ / 大動脈解離 / 有害事象自発報告データベース / 血管内皮障害 / ERK5 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
当研究課題では、リアルワールドデータである大規模医療情報解析と、新規モデル動物を用いた基礎研究を融合させることで大動脈解離発症の病態解明と予防法開発を目指している。研究代表者らが確立した薬物誘発性大動脈解離易発症モデルマウスでは、内皮障害を惹起する一酸化窒素合成酵素阻害剤であるL-NAME、血圧を上昇させる angiotensin II、弾性線維の脆弱化を惹起するリジルオキシダーゼ阻害剤BAPNの３剤を投与することで解離発症を誘発する。これまでの検討により我々の新規大動脈解離易発症モデルマウスが薬効評価に有効であることが示されたことから、令和2年度、同様の手法を用いてケルセチンなど食品由来成分での有効性を明らかにした。一方、有害事象自発報告データベースJADERまたはFAERSの解析により、リアルワールドデータにおけるスタチンの効果を検証し、さらに新たな予防候補薬として免疫抑制剤エベロリムスを見出した。動物モデルを用いたin vivo検討においても、エベロリムスは解離発症に対して抑制効果を認めた。さらに解離発症抑制の鍵分子として着目しているERK5の関与については、前述のケルセチンが血管内皮細胞を用いたin vitroの検討においてERK5を活性化することを見出し、解離発症予防にERK5活性化を介した内皮保護作用が関与することを明らかにした。現在、内皮細胞特異的ERK5ノックアウトマウスに対して大動脈解離易発症モデルマウスを作成し、解離及び瘤発症における影響を明らかにするため試行数を蓄積しているところである。以上の通り、リアルワールドデータ解析に基づくドラッグリポジショニング、及び食品由来成分などをターゲットとした予防医学の２つの観点から、解離発症の予防戦略確立において有用となり得る物質を提案することができた。さらに遺伝子改変マウスを用いた検討、培養細胞を用いたin vitro検討によりその病態メカニズム解明に向けて検討を進めた。
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Research Products
(5 results)
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[Journal Article] Preventive effects of quercetin against the onset of the atherosclerosis-related acute aortic syndromes in mice2020
Author(s)
Masateru Kondo, Yuki Izawa-Ishizawa, Mitsuhiro Goda, Mayuko Hosooka, Yuu Kagimoto, Naoko Saito, Rie Matsuoka, Yoshito Zamami, Masayuki Chuma, Kenta Yagi, Kenshi Takechi, Koichi Tsuneyama, Keisuke Ishizawa
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Journal Title
International Journal of Molecular Sciences
Volume: 21
Pages: 7226-7226
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Fibroblast-specific ERK5 deficiency changes tumor vasculature and exacerbates tumor progression in a mouse model2020
Author(s)
Masaki Imanishi, Yusuke Yamakawa, Keijo Fukushima, Raiki Ikuto, Akiko Maegawa, Yuki Izawa-Ishizawa, Yuya Horinouchi, Masateru Kondo, Masatoshi Kishuku, Mitsuhiro Goda, Yoshito Zamami, Kenshi Takechi, Masayuki Chuma, Yasumasa Ikeda, Koichiro Tsuchiya, Hiromichi Fujino, Koichi Tsuneyama, Keisuke Ishizawa
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Journal Title
Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology
Volume: 393
Pages: 1239-1250
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] 医療ビッグデータを活用したドラッグリポジショニング研究2020
Author(s)
座間味 義人, 新村 貴博, 石澤 有紀, 合田 光寛, 濱野 裕章, 岡田 直人, 八木 健太, 中馬 真幸, 桐野 靖, 中村 敏己, 石澤 啓介
Organizer
第30回日本医療薬学会年会
