Identification of downstream factors of the ERK-MAP kinase pathway as a putative target for treatment of signal transduction disorders.

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18K06694
• Research Institution: Doshisha Women's College of Liberal Arts
• Principal Investigator: 尾崎 恵一 同志社女子大学, 薬学部, 教授 (50252466)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 福永 理己郎 大阪薬科大学, 薬学部, 教授 (40189965)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: ERK1/2 / MNK1/2 / ERK5 / NLRP3 / がん / 炎症

Outline of Annual Research Achievements

ERK1/2-MAPKの下流シグナル因子の探索において、１）MNKキナーゼ　２）ERK5-MAPKの研究結果について述べる。
1)MAPK下流に位置し、翻訳開始制御に重要なキナーゼあるMNK1/2キナーゼについての検証
5種類のMNKキナーゼ阻害剤を用いて、MNK1/2の基質であるeIF4Eのリン酸化を検出することでその活性化阻害をモニターしたところ、いずれの阻害剤も阻害活性が見出された。そのうちの一つが、ERK1/2経路の恒常的活性化の見られるがん細胞のHDAC阻害剤感受性を著しく上昇させるという現象を見出していた。そこで、そのメカニズムについて詳細に検討したところ、MNK阻害剤は単独でLC3-IIを増強し、オートファゴソームを形成することが見出され、オートファジーを誘導していた。従って、HDAC阻害剤との併用効果はオートファジーを増強する結果である可能性がある。
2)ERK1/2-MAPK下流遺伝子の一つとして同定したNLRP3(インフラマソーム構成分子)は、3T3-L1脂肪細胞に対するTNFα刺激でその遺伝子の発現が誘導されるが、ERK1/2下流分子としても機能するERK5阻害剤によって顕著に阻害された。ERK1/2及びERK5との関連も含めて、現在さらに検討中である。