2021 Fiscal Year Annual Research Report
Development of Novel Therapeutic Medicines for Inflammatory Bowel Disease with Enhancement of IL-10 Production in Intestinal Macrophages
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18K06698
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| Research Institution | University of Toyama |
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Principal Investigator |
林 周作 富山大学, 学術研究部薬学・和漢系, 助教 (10548217)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 炎症性腸疾患 / 腸管マクロファージ / IL-10 / Fatty acid synthase / 再燃予防 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、炎症性腸疾患（IBD）の治療において再燃を予防し、長期寛解維持を実現する有用な治療戦略を提示することを目的に、腸管粘膜に存在する腸管マクロファージでのインターロイキン（IL）-10産生を亢進させる化合物のスクリーニングから見出した生薬由来化合物ベルベリンの薬理作用の解明について研究を実施し、以下のことを見出した。
1）ベルベリンは、骨髄造血幹細胞由来マクロファージ（BMDM）のIL-10分泌を用量依存的に増加させ、BMDMでのIL-10 mRNA発現を有意に上昇させた。2）Drug affinity responsive target stability 法を用い、ベルベリンがマクロファージにて直接結合する候補タンパク質としてFatty acid synthase（FAS）を同定した。またFAS阻害薬セルレニンは、BMDMでのベルベリンによるIL-10分泌の亢進を濃度依存的かつ有意に抑制した。3）ベルベリンの経口投与は、マウス大腸組織でのIL-10 mRNA発現を有意に上昇させた。4）IBD再燃モデルに対するベルベリンの効果を検討したところ、ベルベリンの経口投与は、再燃期間における大腸炎症状の再発を有意に抑制した。さらに、再燃期間前のベルベリン投与終了時点にて、ベルベリン投与群では溶媒投与群に比較して大腸粘膜構造の病的変化が改善されており、ベルベリンが炎症によって傷害された大腸粘膜の修復を促すことが示唆された。
本研究成果から、ベルベリンはIBD再燃モデルに対して有効であり、そのメカニズムには腸管マクロファージでのFAS活性化を介したIL-10産生の亢進による傷害腸管粘膜の修復促進作用の関与が考えられた。
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