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2018 Fiscal Year Research-status Report

糖尿病網膜症における神経‐グリア‐血管連関破綻機序の解明とグリア標的治療薬の創出

Research Project

Project/Area Number 18K06704
Research InstitutionKitasato University

Principal Investigator

森 麻美  北里大学, 薬学部, 助教 (80453504)

Project Period (FY) 2018-04-01 – 2021-03-31
Keywords薬理学 / 微小循環 / 網膜神経-グリア-血管連関 / 網膜血管緊張度 / NO
Outline of Annual Research Achievements

糖尿病網膜症の発症や進行には、高血糖に起因する網膜虚血が深く関与している。網膜血管の恒常性維持には血管構成細胞のみならず、その周囲に存在する神経細胞やグリア細胞との相互作用も重要である。従って、網膜における神経-グリア-血管連関 (Neurovascular unit) を包括的に保護することが糖尿病網膜症の予防・治療のために重要であると考えられるが、この点に関して十分な検討がなされていない。そこで本研究は、健常時の網膜における neurovascular unit の詳細を明らかにすると共に、糖尿病時の neurovascular unit の破綻機序におけるグリア細胞の役割について検討し、最終的にはグリア細胞を標的とした糖尿病網膜症に対する新規予防・治療薬を創出することを目的としている。
これまでに、健常ラットの網膜神経細胞刺激による血管拡張には一酸化窒素 (NO) が関与していること、そして NO 供与体を眼内 (硝子体内) に投与すると、グリア細胞を介して網膜血管が拡張することを見出している。2018年度は、in vivo 網膜血管機能実験を行い、NO の硝子体内投与による網膜血管拡張反応が cyclooxygenase 阻害薬あるいはepoxyeicosatrienoic acids (EETs) 構造類似体により抑制されることを明らかにした。またその抑制の程度から、prostaglandins よりも EETs が、眼内NO誘発網膜血管拡張において重要であることが示唆された。一方、NO 誘発網膜血管拡張は、ω-hydroxylase阻害薬による影響を受けなかった。
以上より、健常ラットにおいて、NO はグリア細胞のアラキドン酸カスケードを活性化することにより、主に EETs の産生・遊離を介して網膜血管を拡張させる可能性が示された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

これまでに、健常ラットの網膜において、神経細胞由来の NO がグリア細胞を介して血管を拡張させることを明らかにしている。この作用機序の詳細について検討を行い、NO によりグリア細胞から産生・遊離させる因子がアラキドン酸カスケードの代謝産物であることを見出した。

Strategy for Future Research Activity

①健常ラットの網膜神経細胞刺激による血管拡張機序:アラキドン酸カスケードの活性化に関与するグリア細胞内の Ca2+濃度上昇機序について検討する。
②糖尿病ラットの網膜神経刺激による血管拡張機序:糖尿病ラットにおいてNMDA あるいはNO供与体による網膜血管拡張反応が変化するか否かについてin vivoで評価する。また、EETs の硝子体内投与による網膜血管拡張反応が変化するか否かについても同様に評価する。
③糖尿病ラットの網膜神経及びグリア細胞の変化:糖尿病ラットの網膜フラットマウント標本及び網膜組織切片を作製し、免疫蛍光染色法により神経細胞及びグリア細胞の各種タンパク発現と構造変化を評価する。
④グリア細胞を標的とした糖尿病における網膜循環障害の予防・治療薬の創出:糖尿病によるグリア細胞の変化に応じて、グリア細胞の活性化薬あるいは機能抑制薬を糖尿病の発症前に投与し、網膜血管反応性が変化するか否かについて検討する。

Causes of Carryover

本年度は、in vivo 実験に重点をおいて検討し、予定していたin vitro 実験で用いる抗体の購入を見送ったため。

  • Research Products

    (5 results)

All 2019 2018

All Presentation (5 results)

  • [Presentation] TRPV4 チャネル活性化薬はラット網膜血管を拡張させる2019

    • Author(s)
      森 麻美、武田 一輝、浅野 大樹、森田 茜、坂本 謙司、中原 努
    • Organizer
      第92回日本薬理学会年会
  • [Presentation] TRPV4 チャネル活性化薬は NO 産生・遊離を介してラット網膜細動脈を拡張させる2019

    • Author(s)
      森 麻美, 武田 一輝, 浅野 大樹, 森田 茜, 坂本 謙司, 中原 努
    • Organizer
      日本薬学会第139年会
  • [Presentation] ラットにおける眼内 endothelin-1 濃度上昇に伴う網膜血管の収縮機能亢進2018

    • Author(s)
      森 麻美、水山 和紀、渡部 奈々枝、浅野 大樹、森田 茜、坂本 謙司、中原 努
    • Organizer
      次世代を担う創薬・医療薬理シンポジウム2018
  • [Presentation] ラット網膜におけるオピオイドμ 受容体刺激により生じる neurovascular coupling:グリア細胞の役割2018

    • Author(s)
      森 麻美、染谷 英理子、浅野 大樹、森田 茜、坂本 謙司、中原 努
    • Organizer
      第38回日本眼薬理学会
  • [Presentation] ラット in vivo 網膜循環評価システムを用いたアドレナリンβ受容体を介する拡張機序の解明2018

    • Author(s)
      森 麻美、浅野 大樹、森田 茜、坂本 謙司、中原 努
    • Organizer
      第3回トランスポーター研究会関東部会

URL: 

Published: 2019-12-27  

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