2020 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of the ALS/FTLD pathomechanism mediated by the dysfunction of ribosome biogenesis
| Project/Area Number |
18K06705
|
|---|
| Research Institution | Tokyo Medical University |
|---|
Principal Investigator |
鈴木 宏昌 東京医科大学, 医学部, 講師 (10424178)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
|
| Keywords | 神経変性疾患 / 筋萎縮性側索硬化症 / 前頭側頭型認知症 / C9orf72遺伝子変異 / 神経細胞死 / RNA編集 / ADAR |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
筋萎縮性側索硬化症(ALS, Amyotrophic lateral sclerosis)および前頭側頭型認知症(FTD, Frontotemporal dementia)の最も高頻度に認められるC9orf72遺伝子変異に着目し、この遺伝子変異による神経変性メカニズムについて解析した。特に、C9orf72遺伝子変異(GGGGCC異常反復配列)からATG非依存的に翻訳されるジペプチドリピートタンパク質であるプロリン-アルギニンリピートタンパク質(Poly-PR)による神経細胞死誘導メカニズムについて解析した。これまでの研究により、Poly-PRはin vitroにおいて顕著な神経細胞死を導くこと、そのメカニズムとしてリボソームの生合成阻害、核内構造体であるパラスペックルの機能阻害が関与していることを明らかにしている。
本年度は、RNA編集酵素であるADARs (Adenosine deaminase acting on RNA)に着目し、Poly-PRによる神経細胞死メカニズムを詳細に検討した。その結果、Poly-PRはADAR1およびADAR2に結合し、それらのRNA編集活性を阻害することを見出した。さらに、ADAR1の有する抗アポトーシス機能を阻害することを見出した。以上の結果から、 Poly-PR誘導性神経細胞死にADARsの機能阻害が関与する可能性が示唆された。
|
