2019 Fiscal Year Research-status Report
Participation of OATP4C1 in the pharmacokinetics of drugs
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18K06742
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| Research Institution | Yamagata University |
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Principal Investigator |
山口 浩明 山形大学, 医学部, 教授 (80400373)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
阿部 高明 東北大学, 医工学研究科, 教授 (80292209)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | トランスポーター / OATP4C1 / 相互作用 / 腎排泄 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ヒト腎臓に発現している有機アニオントランスポーターOATP4C1は、臨床使用されている多くの薬物の体内動態に寄与し、腎排泄過程における薬物間相互作用部位となっている可能性が高い。これまでの我々の報告（J. Pharmacol. Exp. Ther., 362:271-277, 2017）にて、OATP4C1と強く相互作用したHIVプロテアーゼ阻害薬とキノロン系抗菌薬に関する追加検討を実施した。
HIVプロテアーゼ阻害薬のうち濃度依存的な阻害効果が認められていたサキナビル、リトナビル、ロピナビルについての阻害効果に関する再現性を確認しIC50値を決定した。また、リトナビルの阻害様式について検討したところ、Dixonプロットを用いた解析から競合阻害であることが示唆された。以前の検討結果であるリトナビルがOATP4C1の輸送基質であることを考慮するとリーズナブルな結果であると言える。
また、キノロン系抗菌薬レボフロキサシンがOATP4C1の輸送基質になるか検討したところ、OATP4C1安定発現細胞における細胞内取り込み量がコントロール細胞における細胞内取り込み量に比して優位に高値を示したことから、OATP4C1の新規輸送基質となることが明らかとなった。
今後、OATP4C1を介したリトナビルやレボフロキサシンの輸送特性を詳細に解析していくとともに、継続してOATP4C1の特異的阻害薬および新規輸送基質の探索を行う。また、SLCO4C1トランスジェニックラットを用いたin vivo実験を行い、OATP4C1の薬物動態学的な意義を明らかにするための検討を予定している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
4: Progress in research has been delayed.
Reason
研究代表者の所属異動があり、異動先での研究環境のセットアップに時間を要している。前所属機関の協力を得て継続的にin vitro実験系での検討を進め、論文化に至る成果を得たものの、令和元年度に予定していたSLCO4C1トランスジェニックラットを用いたin vivo実験が行えていない。
SLCO4C1トランスジェニックラットの維持は研究分担者が行っており、その環境に変化はないことから、令和２年度には令和元年度に予定していた研究内容を含めて実施を予定している。
OATP4C1の薬物動態学的意義を示すための貴重のデータとしてのin vivo実験結果が得られていないことを考慮し「遅れている」とした。
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| Strategy for Future Research Activity |
引き続き、OATP4C1発現細胞を用いてキノロン系抗菌薬の輸送特性に関する検討を継続するとともに、特異的阻害薬および新規輸送基質の探索を行う。併せて、基質化合物の薬物動態におけるOATP4C1の役割を明らかにするため、SLCO4C1トランスジェニックラットを用いたin vivo実験を行う。具体的には、基質化合物急速静注後の腎取り込みクリアランス、および基質化合物の全身クリアランスについて阻害剤の有無によりどのように変動するかを評価する予定である。
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[Journal Article] Limited Sampling Strategy for the Estimation of Mycophenolic Acid and its Acyl Glucuronide Metabolite Area under the Concentration-Time Curve in Japanese Lung Transplant Recipients2019
Author(s)
Masaki Tanaka, Masafumi Kikuchi, Shinya Takasaki, Tensei Hirasawa, Kensuke Shigeta, Aoi Noda, Miki Akiba, Yasushi Matsuda, Hisashi Oishi, Tetsu Sado, Masafumi Noda, Yoshinori Okada, Nariyasu Mano, Hiroaki Yamaguchi
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Journal Title
Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences
Volume: 22
Pages: 407-417
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Development of a Highly Potent Analogue and a Long-Acting Analogue of Oxytocin for the Treatment of Social Impairment-Like Behaviors2019
Author(s)
Wataru Ichinose, Stanislav M. Cherepanov, Anna A. Shabalova, Shigeru Yokoyama, Teruko Yuhi, Hiroaki Yamaguchi, Ayu Watanabe, Yasuhiko Yamamoto, Hiroshi Okamoto, Shinichi Horike, Junpei Terakawa, Takiko Daikoku, Mizuki Watanabe, Nariyasu Mano, Haruhiro Higashida, Satoshi Shuto
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Journal Title
Journal of Medicinal Chemistry
Volume: 62
Pages: 3297-3310
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Estimation of Blood Sirolimus Concentration Based on Tacrolimus Concentration/Dose Normalized by Body Weight Ratio in Lung Transplant Patients2019
Author(s)
Masafumi Kikuchi, Kensuke Shigeta, Masaki Tanaka, Shinya Takasaki, Miki Akiba, Hisashi Oishi, Tetsu Sado, Yasushi Matsuda, Masafumi Noda, Yoshinori Okada, Nariyasu Mano, Hiroaki Yamaguchi
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Journal Title
Therapeutic Drug Monitoring
Volume: 41
Pages: 615-619
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Structural Determination of Lysosphingomyelin-509 and Discovery of Novel Class Lipids from Patients with Niemann-Pick Disease Type C2019
Author(s)
Masamitsu Maekawa, Isamu Jinnoh, Yotaro Matsumoto, Aya Narita, Ryuichi Mashima, Hidenori Takahashi, Anna Iwahori, Daisuke Saigusa, Kumiko Fujii, Ai Abe, Katsumi Higaki, Shosei Yamauchi, Yuji Ozeki, Peter T Clayton, Hiroaki Yamaguchi, Nariyasu Mano, et al.
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Journal Title
International Journal of Molecular Sciences
Volume: 20
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Investigation of diagnostic performance of five urinary cholesterol metabolites for Niemann-Pick disease type C2019
Author(s)
Masamitsu Maekawa, Isamu Jinnoh, Aya Narita, Takashi Iida, Daisuke Saigusa, Anna Iwahori, Hiroshi Nittono, Torayuki Okuyama, Yoshikatsu Eto, Kousaku Ohno, Peter T. Clayton, Hiroaki Yamaguchi, Nariyasu Mano
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Journal Title
Journal of Lipid Research
Volume: 60
Pages: 2074-2081
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Comprehensive and semi-quantitative analysis of carboxyl-containing metabolites related to gut microbiota on chronic kidney disease using 2-picolylamine isotopic labeling LC-MS/MS2019
Author(s)
Yoshitomi Kanemitsu, Eikan Mishima, Masamitsu Maekawa, Yotaro Matsumoto, Daisuke Saigusa, Hiroaki Yamaguchi, Jiro Ogura, Hiroki Tsukamoto, Yoshihisa Tomioka, Takaaki Abe, Nariyasu Mano
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Journal Title
Scientific Reports
Volume: 9
Pages: 19075
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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