2018 Fiscal Year Research-status Report
抗腫瘍分子標的薬に対する抵抗性の要因解明および抵抗性解除に関する基礎検討
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18K06743
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| Research Institution | Gunma University |
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Principal Investigator |
荒木 拓也 群馬大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (00568248)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
八島 秀明 群馬大学, 医学部附属病院, 助教 (60773512)
山本 康次郎 群馬大学, 大学院医学系研究科, 教授 (70174787)
永野 大輔 群馬大学, 大学院医学系研究科, 助教 (90738387)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 抗腫瘍薬 / 抗体医薬 / 分子標的薬 / プロテオーム |
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| Outline of Annual Research Achievements |
抗腫瘍効果の高い薬剤が多く開発され、がん化学療法における治療効果は飛躍的に向上したが、抗腫瘍薬に対する抵抗性の発現により治療が難渋する症例も多い。また、薬剤抵抗性が発現したがん患者に対する治療法選択については様々な臨床研究が行われているが、薬剤抵抗性を解除するための効果的な方法は未だ構築されていない。そこで、がん化学療法における治療成績を向上させるためには、多くの患者に対して高い効果が認められている薬剤に対する抵抗性を解除する方法論を構築することが重要であると考え、本研究では抗体医薬を中心とした抗腫瘍分子標的薬に対する抵抗性の要因を解明し、その解除方法を検討することとした。特に本研究では抗腫瘍薬に対する感受性が異なる複数の培養細胞株における発現タンパク質を網羅的に解析するプロテオーム解析を行うことで、抗腫瘍活性に影響を及ぼす要因を決定し、さらに、その要因を制御することによる薬剤抵抗性の解除について詳細に検討することとした。培養細胞を用いた検討により得られた結果については、臨床検体を用いた検証実験を行い、薬剤抵抗性解除法のターゲット候補としてのタンパク質を決定する。さらに既存薬を用いた薬剤抵抗性解除の可能性について臨床データを解析することで評価するとともに、当該ターゲットタンパク質制御に関する医薬品開発の妥当性について検討することとする。
本研究は、薬剤抵抗性解除によるがん化学療法における新たな治療戦略を構築することにつながるとともに、新たな治療戦略としての薬剤抵抗性解除法に関する研究基盤を構築することに繋がると考えられる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
抗上皮成長因子受容体抗体であるcetuximab を対象とした検討により、LDHB制御による抵抗性解除の可能性を報告（A. Nagamine et al. L-Lactate dehydrogenase B may be a predictive marker for sensitivity to anti-EGFR monoclonal antibodies in colorectal cancer cell lines Oncol Lett. 17(5):4710-6 (2019)）するとともに、他複数のタンパク質の変動を確認し、既存薬剤が薬剤抵抗性発現がん細胞に対して有用である可能性を示した（H. Nakamura et al. Exploration of proteins involved in acquisition of resistance to cetuximab. Indonesian Journal of Pharmaceutics 1(1):11-8 (2019)）。
また、転移に伴う薬剤抵抗性発現機構についても同様に検討しており、複数の候補タンパク質を見出している。なお、当該タンパク質制御による抵抗性への影響については遺伝子導入を用いた基礎検討による評価を実施中である。
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| Strategy for Future Research Activity |
薬剤抵抗性タンパク質の探索についてはこれまで同様の手法により継続的に実施し、今後は遺伝子導入を用いた候補タンパク質制御による抵抗性解除効果に関する評価を中心に進める。
さらに、当該タンパク質発現を制御した条件下でのプロテオーム解析を実施することにより、薬剤抵抗性発現機構の詳細を検討することとする。
いずれの手法もすでに確立されており、研究実施について大きな問題はないと考えている。
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| Causes of Carryover |
消耗品購入の端額として次年度使用額が生じた。
本年度請求した助成金と合わせ、予定通り消耗品の購入に当てる予定である。なお、消耗品としてはプロテオーム解析に使用する消耗品、質量分析計使用時に生じる消耗品費（[その他]として登録）および遺伝子導入に使用する消耗品を中心に購入予定である。
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