Mechanism of development of resistance to antitumor molecule-targeted drugs

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18K06743
• Research Institution: Gunma University
• Principal Investigator: 荒木 拓也 群馬大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (00568248)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 八島 秀明 群馬大学, 医学部附属病院, 助教 (60773512) ; 山本 康次郎 群馬大学, 大学院医学系研究科, 教授 (70174787) ; 永野 大輔 群馬大学, 大学院医学系研究科, 助教 (90738387)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 分子標的薬 / 薬剤抵抗性 / 獲得耐性

Outline of Annual Research Achievements

抗腫瘍効果の高い薬剤が多く開発され、がん化学療法における治療効果は飛躍的に向上したが、抗腫瘍薬に対する抵抗性の発現により治療が難渋する症例も多い。そこで、がん化学療法における治療成績を向上させるためには、多くの患者に対して高い効果が認められている薬剤に対する抵抗性を解除する方法論を構築することが重要であると考え、本研究では抗腫瘍分子標的薬に対する抵抗性の要因を解明し、その解除方法を検討することとした。特に本研究では抗腫瘍薬に対する感受性が異なる複数の培養細胞株における発現タンパク質を網羅的に解析するプロテオーム解析を行うことで、抗腫瘍活性に影響を及ぼす要因を決定し、さらに、その要因を制御することによる薬剤抵抗性の解除について詳細に検討することとした。
当該年度は前年度に引き続き、これまでの解析により薬剤抵抗性に関連すると可能性のあるタンパク質として検出された解析対象タンパク質を対象に、遺伝子制御やタンパク質の活性に影響を与えると報告されている薬物を用いた活性変動が薬物抵抗性に与える影響の評価を中心に実施した。その結果、薬剤抵抗性因子候補として検出された一部のタンパク質について、その阻害剤を併用することにより、薬剤抵抗性を一部解除できる可能性が確認された。さらに当該タンパク質は既に他の分子標的薬の抵抗性に関与する可能性が示唆されていることから、当該タンパク質の変動機序について検討したところ、複数の分子標的薬に対する抵抗性獲得に共通する可能性のある薬剤抵抗性獲得機構を見出した。当該タンパク質については既存薬による阻害が可能なため、臨床データベースを用いた解析による薬剤抵抗性解除の可否に関する検討を実施している。本研究は、薬剤抵抗性解除によるがん化学療法における新たな治療戦略を構築することにつながると期待される。