2018 Fiscal Year Research-status Report
選択的メタボロミクスによる有機カチオン膜輸送体の生体内基質同定と生理的機能の解明
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18K06745
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
増尾 友佑 金沢大学, 薬学系, 助教 (90708140)
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2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | メタボローム解析 / 有機カチオン膜輸送体 / バイオマーカー |
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| Outline of Annual Research Achievements |
膜輸送体OCT1とOCT3は、metforminやimatinib等の基質薬を輸送し体内動態に関与する一方で、OCT3は、冠動脈疾患や大腸がん等の疾患と関連する。OCT1/OCT3の輸送機能は、先天的・後天的な要因で個人差があり、輸送機能をin vivoで個人毎に予測することは、薬物治療上重要である。OCTsの内因性基質の血漿中濃度は、in vivoにおいてOCTsの機能や薬物相互作用を予測するバイオマーカーとして有用であり、本研究は、OCTs阻害剤の投与で血漿中濃度が変化する内因性基質を探索し、OCTs機能変化のバイオマーカーとしての有用性を確立することを目的とした。マウスにOCTs阻害剤tetrapentylammonium (TPeA; 11.3 mg/kg)またはvehicleを静脈内投与し、血漿サンプルをLC-TOF-MSで網羅的に測定した。アンターゲットメタボローム解析の結果、複数のacylcarnitineの血漿中濃度が、TPeA投与群においてvehicle投与群よりも高かった。Acylcarnitinesは、4級アンモニウムカチオンであるため、カチオン性化合物を基質とするOCT1で輸送される可能性がある。マウスにOCTs阻害剤としてTPeA (3.8および11.3 mg/kg, i.v.)またはimatinib (100 mg/kg, p.o.)を投与後のacylcarnitinesの血漿中濃度推移をLC-MS/MSで測定した結果、複数のacylcarnitineの血漿中濃度が、vehicle投与群に比べ経時的に増加した。Acylcarnitinesを、OCT1/OCT3発現細胞と一定時間インキュベーションし、発現細胞への化合物の取り込みが対照群よりも上昇するか、取り込みが阻害剤で阻害されるかを評価中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究でOCTsの生体内基質の候補化合物が同定された。次年度に予定していたin vivoでの基質探索を先行しており、今後も研究計画の達成が期待できる。
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| Strategy for Future Research Activity |
同定された候補化合物のマウスにおける血漿中濃度の上昇にOCTsの寄与を明らかにするため、OCTsをアデノウィルスまたはアデノ随伴ウィルスをマウスに投与してknockdownし、候補化合物の血漿中濃度が上昇するかを評価する。また、ヒトにおいてOCTsの阻害によって候補化合物の血漿中濃度が上昇するかを、OCTs阻害剤の投与1-2日目と投与前との血漿中濃度を比較して評価する。
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[Journal Article] Hydrolyzed Salmon Milt Extract Enhances Object Recognition and Location Memory Through an Increase in Hippocampal Cytidine Nucleoside Levels in Normal Mice2019
Author(s)
Nakamichi N, Nakao S, Masuo Y, Koike A, Matsumura N, Nishiyama M, Al-Shammari AH, Sekiguchi H, Sutoh K, Usumi K, Kato Y
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Journal Title
J Med Food
Volume: 22
Pages: 408-415
DOI
Peer Reviewed
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