2020 Fiscal Year Annual Research Report
Searching for endogenous substrates of organic cation transporters by selective metabolomics
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18K06745
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
増尾 友佑 金沢大学, 薬学系, 助教 (90708140)
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2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | メタボローム解析 / 有機カチオン膜輸送体 / バイオマーカー |
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| Outline of Annual Research Achievements |
膜輸送体OCT1/SLC22A1は、肝臓の血管側細胞膜に発現して、基質化合物の肝細胞内外への輸送を担う。糖尿病薬metforminや喘息薬fenoterolは、OCT1の基質薬物であり、OCT1の機能が低下する遺伝子多型を有するヒトではこれらの薬物の血漿中濃度が増加する。すなわちOCT1の輸送活性は、一部のOCT1基質薬の体内動態を規定する因子の一つであり、基質薬による効果的な薬物治療には、OCT1の輸送活性を個別に予測できることが望ましい。本研究は、OCTs阻害剤の投与で血漿中濃度が変化する生体内基質を探索し、OCTs機能変化のバイオマーカーとしての有用性を確立することを目的とした。mOct1に対するmiRNAを発現するアデノウィルスをマウスに投与し、マウスOct1をknockdownし、候補化合物の血漿中濃度が上昇するかを評価した。mOct1に対するmiRNA発現アデノウィルスの投与で、肝臓でのOct1 mRNA発現の低下と、単離した肝細胞におけるOCT1基質化合物であるtetraethylammoniumの取り込みが低下し、in vivoでのOct1ノックダウンが確認された。アデノウィルス投与後のマウス血漿サンプルのアンターゲットメタボローム解析の結果、血漿中acylcarnitine濃度は有意には変動しなかった。アデノウィルスよりも病原性が弱く、細胞内に長期間残存して持続的に発現可能な、アデノ随伴ウィルスによる肝選択的ノックダウンを進行中である。
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