2020 Fiscal Year Annual Research Report
Establishment of appropriate management of anti-HIV drugs to suppress the onset of HIV-associated neurocognitive disorder (HAND)
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18K06747
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
津田 真弘 京都大学, 薬学研究科, 講師 (10726813)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山下 富義 京都大学, 薬学研究科, 教授 (30243041)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 抗HIV薬 / トランスポーター / 血液脳関門 / HIV関連神経認知障害 / BCRP / 脂溶性 / インテグラーゼ阻害薬 / 脳移行 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、抗HIV薬の中でキードラッグであるインテグラーゼ阻害薬3種の血液脳関門透過におけるトランスポーターの関与と、それに伴う中枢移行性の違いを明らかにすることで、HIV感染患者の合併症の一つであるHIV関連神経認知障害（HAND）発症抑制に有効な薬物選択法の開発を目的とする。3年間の補助事業期間の内の3年目にあたる本年度は、昨年度に確立したin vivoにおける体内動態評価系を利用し、インテグラーゼ阻害薬の中枢移行性の評価を行い、以下の成果を得た。
1.マウスを用いたドルテグラビルの体内動態評価 昨年度、ドルテグラビルの消化管吸収において、排出型トランスポーターBCRPの寄与が小さいことを明らかにした。本年度は、消化管以外のBCRPが経口投与後のドルテグラビルの体内動態に寄与するかを評価した。消化管から吸収され、全身においてBCRPを阻害すると考えられるフェブキソスタットを投与したマウスにおいてもドルテグラビルの血中濃度推移に有意な変動は観察されなかったことから、ドルテグラビルの全身動態にBCRPの寄与は小さいことが示唆された。
2.マウスにおけるインテグラーゼ阻害薬の中枢移行性と排出型トランスポーターの寄与の評価 ドルテグラビルおよびラルテグラビルの中枢移行性を評価するために、静脈内投与における体内動態実験を行った。血液脳関門に発現する代表的な排出型トランスポーターP-gpおよびBCRPのデュアルインヒビターであるエラクリダルを用い、血中濃度および脳内移行性に対する影響を評価したところ、血中濃度についてはドルテグラビルのみで有意な上昇が見られたが、ラルテグラビルでは見られなかった。一方、中枢移行については両薬剤で有意な上昇が認められた。以上より、両薬剤の中枢移行に、P-gpおよびBCRPが制限因子として関与していることが示唆された。
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