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2020 Fiscal Year Annual Research Report

Studies on intracellular and extracellular pathways involved in drug-induced pulmonary fibrosis

Research Project

Project/Area Number 18K06749
Research InstitutionHiroshima University

Principal Investigator

湯元 良子  広島大学, 医系科学研究科(薬), 准教授 (70379915)

Project Period (FY) 2018-04-01 – 2021-03-31
Keywords薬剤性肺線維症 / 上皮間葉転換 / 細胞外分泌因子 / PAI-1 / 肺線維症モデル動物
Outline of Annual Research Achievements

薬剤性肺障害、特に肺線維症の致死率は高く、極めて重篤な障害であるが、その発症機構を細胞・分子レベルで解析した報告は乏しい。本研究ではヒト肺由来細胞A549を用い、薬剤処置による細胞内経路を介した上皮間葉転換(EMT)誘発と細胞外分泌因子が関与するEMT誘発経路の両面から解析を進め、今年度はMTXを処置したA549細胞を用いた網羅的な遺伝子発現変動解析を行い、バイオインフォマティクスの手法を用いて関連が深い分泌因子の探索を行った。それら解析から見出されたplasminogen activator inhibitor 1 (PAI-1)に着目し、MTX誘発性EMTにおけるPAI-1の役割について検討し、以下のような結果を得た。
1.網羅的な遺伝子発現変動解析の結果、MTX誘発性EMTにPAI-1の活性が関与する可能性が示唆された。2.MTXはTGF-βシグナル経路の活性化を介してPAI-1の発現及び分泌を増強している可能性が示唆された。3.MTXによるPAI-1とEMTの指標であるα-SMAのmRNA発現変動の間に正の相関関係が認められ、PAI-1阻害剤によってMTXによるEMTの誘発は有意に抑制された。4.PAI-1との相互作用が報告されているurokinase plasminogen activator receptor (uPAR)のノックダウンによって、MTXによるEMTの誘発は抑制された。
以上の結果から、A549細胞において、MTX誘発性EMTにはTGF-βシグナル経路を介したPAI-1の分泌およびuPARとの相互作用が関与している可能性が示唆され、PAI-1がMTXによる肺障害の治療標的になりうる可能性も考えられた。
さらに、肺線維症モデルラットおよびマウスの作出を行うため、にBLMやMTXの至適投与方法を決定した。

  • Research Products

    (11 results)

All 2021 2020

All Journal Article (5 results) (of which Peer Reviewed: 5 results) Presentation (6 results)

  • [Journal Article] Role of plasminogen activator inhibitor-1 in methotrexate-induced epithelial-mesenchymal transition in alveolar epithelial A549 cells.2020

    • Author(s)
      Yamagami, Y., Kawami, M., Ojima, T., Futatsugi, S., Yumoto, R., Takano, M.
    • Journal Title

      Biochem Biophys Res Commun.

      Volume: 525 Pages: 543-548

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2020.02.131

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Effect of transforming growth factor-β1 on functional expression of monocarboxylate transporter 1 in alveolar epithelial A549 cells.2020

    • Author(s)
      Uddin, M., Kawami, M., Yumoto, R., Takano, M.
    • Journal Title

      Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol.

      Volume: 393 Pages: 889-896

    • DOI

      10.1007/s00210-019-01802-3

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] A possible indicator for drug-induced pulmonary fibrosis_2020

    • Author(s)
      Konaka, T., Kawami, M., Yamamoto, A., Yumoto, R., Takano, M.
    • Journal Title

      J Pharm Pharm Sci.

      Volume: 23 Pages: 486-495

    • DOI

      10.18433/jpps31448

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Differential mechanisms undelying methotrexate-induced cell death and epithelial-mesenchymal transition in A549 cells.2020

    • Author(s)
      Ojima, T., Kawami, M., Yumoto, R., Takano, M.
    • Journal Title

      Toxicol Res, in press,

      Volume: - Pages: -

    • DOI

      10.1007/s43188-020-00067-w

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Suppressive effect of quercetin against bleomycin-induced epithelial-mesenchymal transition in alveolar epithelial cells.2020

    • Author(s)
      Takano, M., Deguchi, J., Senoo, S., Izumi, M., Kawami, M., Yumoto, R.
    • Journal Title

      Drug Metab. Pharmacokinet.

      Volume: 35 Pages: 522-526

    • DOI

      10.1016/j.dmpk.2020.08.001

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] ヒト肺胞上皮におけるmiR-34aによる上皮間葉転換誘発機構の解明2021

    • Author(s)
      竹中慎之介、川見昌史、湯元良子、高野幹久
    • Organizer
      日本薬学会第141年会
  • [Presentation] 肺胞上皮におけるメトトレキサート誘発性上皮間葉転換とNrf2の関連解析2021

    • Author(s)
      本多未来一、川見昌史、湯元良子、高野幹久
    • Organizer
      日本薬学会第141年会
  • [Presentation] メトトレキサート誘発性上皮間葉転換におけるITGA2の関与2020

    • Author(s)
      普久原梨沙、小島崇路、湯元良子、川見昌史、高野幹久
    • Organizer
      第59回日本薬学会中国四国支部学術大会
  • [Presentation] Relationship between abemaciclib-induced cytotoxicity and epithelial-mesenchymal transition in a549 cells.2020

    • Author(s)
      Sorahito Futatsugi1, Ryoko Yumoto1, Masashi Kawami1, Mikihisa Takano
    • Organizer
      35nd JSSX Annual Meeting
  • [Presentation] Role of high glucose and advanced glycation end products in inducing epithelial-mesenchymal-transition in alveolar epithelial cells.2020

    • Author(s)
      Izumi, Shunsuke Senoo, Masashi Kawami, Ryoko Yumoto, Mikihisa Takano
    • Organizer
      35nd JSSX Annual Meeting
  • [Presentation] 高濃度グルコースおよび終末糖化産物による肺胞上皮細胞の上皮間葉転換の誘発2020

    • Author(s)
      泉美穂、妹尾俊祐、湯元良子、高野幹久
    • Organizer
      日本薬剤学会第36年会

URL: 

Published: 2021-12-27  

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