2020 Fiscal Year Annual Research Report
Strategy of personalized drug therapy considering organ crosstalk of drug metabolism and toxicity during liver regeneration
| Project/Area Number |
18K06750
|
|---|
| Research Institution | Hiroshima University |
|---|
Principal Investigator |
佐能 正剛 広島大学, 医系科学研究科(薬), 助教 (00552267)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
古武 弥一郎 広島大学, 医系科学研究科(薬), 教授 (20335649)
太田 茂 広島大学, 医系科学研究科(薬), 名誉教授 (60160503)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
|
| Keywords | 肝再生 / 肝臓 / 薬物代謝酵素 / 薬物動態 / 毒性 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
肝臓がんの治療において、腫瘍摘出のために、肝臓の再生機能を期待した肝切除術がなされる。肝再生の間も、様々な薬物治療がなされることがあり、術後の肝機能低下による薬物動態変化や副作用発現の可能性を考慮に入れた個別化薬物療法の実践が求められる。本研究課題では、部分肝切除肝再生モデルマウスを用いて、肝再生過程における肝臓と小腸など肝外組織に局在する薬物動態関連遺伝子発現における臓器間連携の可能性に着目した。肝再生過程において、これらの発現における臓器間連携メカニズム解明を介して、薬物動態に与える影響や肝毒性発現の可能性を予測し、最適な薬物治療アプローチを提案することを目的とする。
部分肝切除肝再生モデルマウスの肝再生過程において、小腸の薬物代謝酵素シトクロームP450の発現が増加する知見が観察されていたが、その後の検討により、小腸だけでなく、脳においても薬物代謝酵素やトランスポーターの発現が変化する傾向が観察された。これらは、肝切除に伴う肝機能低下による代償誘導のような生理機構が働いている可能性が考えられさらなる検討が必要である。一方、部分肝切除肝再生モデルマウスにリファンピシンを投与したところ、肝再生能が一過性に増加し、その後低下した。これにはリファンピシンによる脂質や胆汁酸濃度変化が関与している可能性が考えられ、そのメカニズムの検討を行った。その中で、二次胆汁酸濃度の減少と肝再生能低下の関連性が示唆され、腸内細菌叢の代謝産物が肝再生に影響を与える可能性も考えられた。今後、その関連因子の特定を通して、リファンピシンのような肝再生に影響を与える薬剤を見出す必要がある。またこのような薬剤は薬物動態関連遺伝子の臓器間連携にも影響を与える可能性があり、薬物治療において留意していく必要がある。
|
