Design and Evaluation of Cyclodextrin-based Supermolecules as Antitumor Agents

2019 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 18K06751
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 東 大志 熊本大学, 大学院先導機構, 准教授 (20613409)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: シクロデキストリン / がん / ポリロタキサン / 超分子

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、新たな概念の抗がん剤の開発を目指して、超分子の抗がん剤としての有用性を検証している。超分子にはメチル-β-シクロデキストリンから成るポリロタキサンを用いている。
メチルβ-シクロデキストリンから成るポリロタキサンにがん標的リガンドである葉酸を修飾した。1H-NMR において、シクロデキストリン、葉酸および軸分子のピークが認められた。また、ポリロタキサン中の CyD 1 分子当たり、約 1 つの葉酸を修飾することに成功した。In vitro における抗腫瘍活性を評価した結果、葉酸修飾メチル化ポリロタキサンは細胞障害活性を誘導した。また、がん細胞を移植した担がんマウスに葉酸修飾メチル化ポリロタキサンを複数回静脈内投与した結果、葉酸修飾メチル-β-シクロデキストリン単独よりも有意に強い抗がん活性が認められた。さらに、葉酸修飾メチル化ポリロタキサンは、葉酸修飾メチル-β-シクロデキストリンよりも in vivo における安全性に優れる可能性が示唆された。これは、ポリロタキサンの形成により、メチル-β-シクロデキストリンの空洞が閉塞しているためと考えられた。以上、本ポリロタキサンの抗がん剤としての可能性が示唆された。
ポリロタキサンを構築するためには、多段階の合成ステップが必要であり、また、得られるポリロタキサンの溶解性も低いことが課題点として挙げられた。そこで現在、より簡便にポリロタキサンを合成する方法の確立ならびにポリロタキサンの溶解性を向上させる方法の確立を行っている。さらに、葉酸以外のがん標的リガンドの可能性も探索している。

Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

ポリロタキサンの抗がん活性や安全性まで評価することができた。また、ポリロタキサンの製造性や溶解性に対する課題に対して、克服するための研究にも着手できた。

Strategy for Future Research Activity

In vivo 抗がん活性を測定し、良い成果を得ることができたが、ポリロタキサンの溶解性が不十分である結果、投与量を増大させることが困難であった。今後、研究を発展させるうえで、溶解性の向上は必須課題である。そこで来年度は、溶解性に優れるポリロタキサンの構築を最優先事項に掲げ、検討を行っていく予定である。具体的には、ポリロタキサンに修飾する官能基の種類や量の検討、軸分子の選定、エンドキャップ分子の選定などを行う。
加えて、実用性を勘案すると、より簡便にポリロタキサンを構築する方法が必要となる。次年度は、ポリロタキサンなどのインターロック分子をより簡便に構築できる手法を開発し、本研究テーマの課題点を克服していきたいと考えている。
さらに、細胞内でより積極的にシクロデキストリンを放出させるため、分子内に生分解性の結合様式を導入したポリロタキサンの構築にも挑戦したいと考える。

Causes of Carryover

出張費の拠出を予定より抑えることができた。今年度の繰り越しは、次年度の物品費として使用する予定である。