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2018 Fiscal Year Research-status Report

経口メンケス病治療薬創出を目的とした銅錯体の薬物動態学的および製剤学的検討

Research Project

Project/Area Number 18K06762
Research InstitutionMusashino University

Principal Investigator

工藤 敏之  武蔵野大学, 薬学部, 講師 (10584815)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 深水 啓朗  明治薬科大学, 薬学部, 教授 (20366628)
高橋 秀依  東京理科大学, 薬学部薬学科, 教授 (10266348)
Project Period (FY) 2018-04-01 – 2021-03-31
Keywordsメンケス病 / 銅錯体 / ナノ粒子化
Outline of Annual Research Achievements

メンケス病は、銅輸送タンパク質ATP7Aの遺伝子異常により銅の吸収および組織移行が低下するため、中枢神経障害など銅欠乏に由来する重篤な症状を呈し、多くが幼児期に死亡する希少疾患である。本研究は、経口投与可能なメンケス病治療薬の創出を目的としている。今年度は、メンケス病モデル動物であるマクラマウスにおいて有効性が示されているglyoxal-bis(N(4)-methylthiosemicarbazonato)-copper(II) (CuGTSM) の体内動態を検討した。
ddYマウスにCuGTSMあるいはナノ粒子化CuGTSM (nCuGTSM) を経口投与した後、経時的に尾静脈から採血し、CuGTSMおよびGTSMの血漿中濃度をLC-MS/MSにより測定した。CuGTSM投与マウスにおいて、CuGTSMおよびGTSMの血漿中濃度-時間曲線下面積 (AUC) はほぼ同等であり、体内で銅とGTSMに解離したことが示唆された。nCuGTSM投与群ではCuGTSM投与群と比較して、CuGTSMのAUC、GTSMのAUCおよびそれらのAUC比 (GTSM/CuGTSM) がいずれも高値を示したことから、ナノ粒子化によりCuGTSMの吸収性が増大したことおよび体内での銅とGTSMへの解離が促進したことが示唆された。
また、マクラマウスおよびC3H/HeNCrlマウス (対照マウス) にCuGTSMを経口投与し、その体内動態を上記と同様に検討した。対照マウスと比較して、マクラマウスではCuGTSMのAUCは低く、GTSMのAUCは高く、それらのAUC比 (GTSM/CuGTSM) は高値を示したことから、マクラマウスの体内はCuGTSMが銅とGTSMに解離しやすい環境であることが推察された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

特に問題なく研究を進めることができ、本研究の成果の一部について学会で発表できた。また、血中および組織中の銅の定量についても準備を進めることができた。

Strategy for Future Research Activity

CuGTSMを投与したマウスの血中および組織中銅濃度の検討を行う。また、CuGTSM以外の銅錯体についても同様の検討を行う予定である。

Causes of Carryover

一部の試薬が予定していた額より安く購入できたため、次年度使用額が生じた。次年度も同様に消耗品の購入に充てる予定である。

  • Research Products

    (7 results)

All 2019 2018

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results) Presentation (6 results) (of which Invited: 1 results)

  • [Journal Article] Menkes disease: Oral administration of glyoxal-bis(N(4)-methylthiosemicarbazonato)-copper(II) rescues the macular mouse.2018

    • Author(s)
      Munakata Mitsutoshi, Kodama Hiroko, Tani Norihiko, Kimura Kazuhiro, Takahashi Hideyo, Maruyama Kazuo, Sakamoto Yoshimasa, Kure Shigeo
    • Journal Title

      Pediatr Res.

      Volume: 84 Pages: 770-777

    • DOI

      10.1038/s41390-018-0116-7

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Menkes病治療薬の開発に向けて2019

    • Author(s)
      高橋秀依
    • Organizer
      日本薬学会 第139年会
    • Invited
  • [Presentation] 経口バイオアベイラビリティの改善を志向したCu-GTSMナノ結晶製剤の開発2019

    • Author(s)
      明石大希、菅野有香、高橋一希、永瀬知子、伊藤清美、高橋秀依、深水啓朗
    • Organizer
      日本薬学会 第139年会
  • [Presentation] メンケス病の補充療法に用いる銅キレート含有PLGAマイクロスフェアの調製2019

    • Author(s)
      菅野有香、明石大希、高橋一希、伊藤清美、高橋秀依、深水啓朗
    • Organizer
      日本薬学会 第139年会
  • [Presentation] メンケス病モデル動物マクラマウスにおけるCuGTSMの体内動態の検討2019

    • Author(s)
      小林昌平、川上武昭、阪本優介、宗形光敏、児玉浩子、高橋秀依、中村悠輔、山岸喜彰、工藤敏之、伊藤清美
    • Organizer
      日本薬学会 第139年会
  • [Presentation] Cu-GTSM を含有する徐放性マイクロスフェア製剤の調製2018

    • Author(s)
      菅野有香、明石大希、高橋一希、大西優、井上元基、伊藤清美、高橋秀依、深水啓朗
    • Organizer
      第62回日本薬学会関東支部大会
  • [Presentation] ナノ粒子化による Cu-GTSM のバイオアベイラビリティの改善2018

    • Author(s)
      明石大希、菅野有香、高橋一希、永瀬知子、大西優、井上元基、伊藤清美、高橋秀依、深水啓朗
    • Organizer
      第62回日本薬学会関東支部大会

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Published: 2019-12-27  

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