Pharmacokinetics and pharmaceutics investigation on copper complex to development an oral therapeutic agent for Menkes disease.

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18K06762
• Research Institution: Musashino University
• Principal Investigator: 工藤 敏之 武蔵野大学, 薬学部, 講師 (10584815)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 深水 啓朗 明治薬科大学, 薬学部, 教授 (20366628) ; 高橋 秀依 東京理科大学, 薬学部薬学科, 教授 (10266348) ; 児玉 浩子 帝京大学, 医学部, 講師 (00093386)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: メンケス病 / 銅錯体 / ナノ粒子化

Outline of Annual Research Achievements

メンケス病は、銅輸送タンパク質ATP7Aの遺伝子異常により銅の吸収および組織移行が低下するため、中枢神経障害など銅欠乏に由来する重篤な症状を呈し、多くが幼児期に死亡する希少疾患である。
昨年度までに、メンケス病モデル動物マクラマウスにおいて有効性が示されているglyoxal-bis(N(4)-methylthiosemicarbazonato)-copper(II) (CuGTSM) および類似の銅錯体であるdiacethyl-bis(N(4)-methylthiosemicarbazonato)-copper(II) (CuATSM) をマウスに経口投与した際の体内動態を検討した。両錯体ともにナノ粒子化することにより吸収性が増大すること、C3H/HeNCrlマウス (対照マウス) と比較してマクラマウスにおいて、銅とリガンドに解離しやすいことを示した。
今年度は、投与回数を減らすという観点での患者の負担軽減を図るため持続的な放出を目的としたCuATSMマイクロスフェア皮下投与後のCuATSMの体内動態を検討した。マクラマウスおよび対照マウスともに投与24時間後まで血漿中にCuATSMおよびリガンドが検出されたことから、皮下投与したマイクロスフェアからCuATSMが放出されたことが示唆された。また、マクラマウスにおいて経口投与時と同様の銅と錯体への解離の促進が認められた。メンケス病においては、脳へ銅が送達される前に銅錯体が解離してしまうと脳への十分な銅輸送が期待できなくなることから、今後は解離の程度を改良した銅錯体を創製し、メンケス病治療薬候補としての有効性を検討していく必要があると考えられた。

Research Products

• [Journal Article] Early clinical signs and treatment of Menkes disease. (2022)
  • Author(s): Fujisawa C, Kodama H, Sato Y, Mimaki M, Yagi M, Awano H, Matsuo M, Shintaku H, Yoshida S, Takayanagi M, Kubota M, Takahashi A, Akasaka Y.
  • Journal Title: Mol Genet Metab Rep. Volume: 31 Pages: 100849
  • DOI: 10.1016/j.ymgmr.2022.100849.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Pharmacokinetics of CuGTSM, a Novel Drug Candidate, in a Mouse Model of Menkes Disease. (2021)
  • Author(s): Yamagishi Y, Kudo T, Oyumi M, Sakamoto Y, Takahashi K, Akashi T, Kobayashi S, Kawakami T, Goda H, Sato Y, Mimaki M, Kodama H, Munakata M, Makino K, Takahashi H, Fukami T, Ito K.
  • Journal Title: Pharm Res. Volume: 38 Pages: 1335-1344
  • DOI: 10.1007/s11095-021-03090-0.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 持続的放出を目的としたCu-ATSM封入マイクロスフェアの調製と評価 (2021)
  • Author(s): 藤村麻衣、大池なゆた、北澤遥佳、菅野有香、明石大希、伊藤清美、高橋秀依、深水啓朗
  • Organizer: 日本薬剤学会 第36年会
• [Presentation] マイクロスフェアに封入されたCuATSM のマウスにおける体内動態の検討 (2021)
  • Author(s): 中島 慶香、齋藤 恭兵、明石 大希、藤村 麻衣、大池 なゆた、 深水 啓朗、高橋 秀依、佐藤 恭弘、児玉 浩子、山岸 喜彰、工藤 敏之、伊藤 清美
  • Organizer: 日本医療薬学会 第４回 フレッシャーズ・カンファランス
• [Presentation] メンケス病に対するCu-ATSM封入徐放性マイクロスフェアの調製 (2021)
  • Author(s): 浅香早希、藤村麻衣、北澤遥佳、伊藤清美、高橋秀依、深水啓朗
  • Organizer: 第65回 日本薬学会 関東支部大会
• [Presentation] Formulation of sustained release microsphere containing Cu-ATSM nanoparticles for the treatment of Menkes disease (2021)
  • Author(s): Nayuta Oike, Mai Fujimura, Kiyomi Ito, Hideyo Takahashi, Toshiro Fukami
  • Organizer: 第15回次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム