2018 Fiscal Year Research-status Report
抗体医薬品の分子設計に起因するFcRn親和性の変化が動態等に及ぼす影響の解明
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18K06776
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| Research Institution | National Institute of Health Sciences |
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Principal Investigator |
鈴木 琢雄 国立医薬品食品衛生研究所, 生物薬品部, 主任研究官 (10415466)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | FcRn / Fc融合タンパク質 / Fc gamma受容体 / FcRn親和性改変抗体 / 分布 / 分解 / 体内動態 / ヒトFcRnトランスジェニックマウス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
抗体医薬品は、そのFc部分が血管内皮細胞等に存在する新生児型Fc受容体（FcRn）と結合し、分解から保護されることで、比較的長い血中半減期を持つことが知られている。FcRnはトランスサイトーシスや抗原提示細胞内の輸送にも関与するとされており、FcRn親和性の違いは抗体医薬品の動態や抗原提示に広範な影響を及ぼすと考えられる。近年、従来の抗体医薬品とは一線を画す分子設計をなされた抗体医薬品の開発が激化しているが、その中にはFcRn親和性が従来の抗体医薬品とは異なる、もしくは異なる可能性があるものも多い。今後の効果的な抗体医薬品類の分子設計につなげるため、また、これらの医薬品の有効性、安全性に関わる知見を得るために、FcRn親和性を改変した抗体とヒトFcRnトランスジェニックマウスを用いて、未分解抗体と分解物を区別可能な分布解析法等による解析を実施し、FcRn親和性が抗体医薬品の動態等に及ぼす影響を明らかにする。
本年度は動態解析に使用するFcRn親和性改変抗体7種（アダリムマブ改変体）と、抗体のFc部分と受容体を融合することによりFcRn親和性が低下しているFc融合タンパク質医薬品（エタネルセプト）について、水素重水素交換質量分析を用いて立体構造の違いを解析した。解析条件の至適化により高カバー率で分析でき、抗体の立体構造に影響を及ぼす可能性が高いアミノ酸置換部位や、抗体Fc領域の立体構造とFc受容体結合性の変化の相関等について新たな知見を得た。また、ヒトFcRnトランスジェニックマウスの繁殖を開始すると共に、分布解析を行うための標識抗体の準備を進めた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究の主な流れは以下の通りである。抗TNFα抗体であるアダリムマブの配列を基にFcRn親和性を上昇させた改変抗体6種と、FcRnとの結合性を低下させた改変抗体1種について、発現・精製を行う。これらの改変抗体やFc融合タンパク質医薬品を蛍光標識し、ヒトFcRnトランスジェニックマウスに投与後、臓器の摘出・破砕を行った上でimaging装置を用いて、未分解抗体と分解物を分離して蓄積量を解析する。また、ヒトFcRnトランスジェニックマウスに非標識の上記抗体類を投与し、血中濃度の測定を行うと共に、抗薬物抗体産生の解析を行う。
本年度は動態解析に用いる改変抗体の準備とその特性解析を行うと共に、ヒトFcRnトランスジェニックマウスの繁殖を行った。予定通りの進捗状況である。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は，引き続きヒトFcRnトランスジェニックマウスの繁殖を行い、準備した改変抗体等を用いて、体内動態の解析を行う。
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| Causes of Carryover |
一部物品の支払いが次年度となっており、年度の購入物品の金額としてはほぼ予定通りの額である。次年度は主に動物実験関連の消耗品に使用するが、可能であれば一部人件費として使用し、研究の進展をさらに促進する。
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Research Products
(1 results)
