2019 Fiscal Year Research-status Report
Effects of C-reactive protein and nuclear receptors on pharmacokinetics of voriconazole
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18K06778
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| Research Institution | Hirosaki University |
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Principal Investigator |
新岡 丈典 弘前大学, 医学研究科, 教授 (20722276)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | ボリコナゾール / ボリコナゾールN-オキシド体 / CYP2C19遺伝子多型 / 核内受容体遺伝子多型 / CRP |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本年度（2年目）は、ボリコナゾール（VRCZ）の体内動態（PK）に及ぼすCYP2C19遺伝子多型（*2、*3、*17）の影響に加え、Constitutive androstane receptor（CAR）rs2307424、Pregnane X receptor（PXR）7635A>GおよびC反応性蛋白（CRP）の影響について検討した。VRCZのPKの指標として、投与量（D）で補正したトラフ濃度（C0）を、また、CYP2C19活性の指標として、VRCZ N-オキシド体（N-ox）/VRCZを採用した。ローディングドーズ施行後におけるVRCZおよびN-oxの血中濃度はLC-MS/MSを用いて測定した。CYP2C19遺伝子多型、および、その他の薬物動態関連遺伝子多型はリアルタイムPCR（TaqManプローブ法）を用いて解析した。CYP2C19 IM＋PM群（CYP2C19*2および/あるいは*3アレル保有者群）では、EM群（CYP2C19*1/*1群）と比較し、初回測定C0/Dは高く（中央値：15.4 vs 6.3 mcg/mL/g、P = 0.019）、N-ox/VRCZは低かった（中央値：0.78 vs 2.00、P = 0.015）。*17アレル保有者は存在しなかった。一方、PXRおよびCAR遺伝子多型間では、いずれの指標にも有意差が認められなかった。また、全サンプルの測定結果を用いた、炎症の程度とVRCZ体内動態との関連を検討した解析では、CRPとN-ox/VRCZまたはC0/Dとの間に相関が認められた（r = -0.394、P = 0.013またはr = 0.172、P = 0.009）。すなわち、CRPが高値を示す場合、CYP2C19活性は低下することが示唆された。一方、CYP2C19 IMおよびPM患者では、CRPが低値を示す症例でも本活性の低下が認められるケースが多数存在したため、VRCZのPK に及ぼすCRPの影響は限定的であると考えられる。CRPが高値およびCYP2C19 IMおよびPMでは、VRCZの血中濃度上昇に伴う副作用発現に注意が必要となる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
研究計画立案当初に見込んだ目標症例数に到達できず、十分なパワーで統計解析を実施することができなかった。そのため、CYP2C19、CYP3A5、PXR、CARなどの個々の遺伝子多型間において、VRCZのC0/DやN-ox/VRCZを比較することは可能であったが、多変量解析を実施し、独立因子を特定するまでには至らなかった。したがって、現段階における解析結果の信頼性は十分ではないと考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
引き続き症例数の確保に努め、VRCZの体内動態に及ぼす薬物動態関連遺伝子多型および炎症反応の影響について検討を進めていく予定である。また、CYP3AおよびCYP2C19の基質であるランソプラゾール（LPZ）についても同様の検討を行っており、LPZ使用症例は比較的確保しやすいことから、本検討も同時に進めていく予定である。
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| Causes of Carryover |
本年度の研究において、必要な試薬は全て購入した。研究立案当初の予算との差額は僅かである。今後実施予定の研究において、薬物血中濃度測定用カラムおよび薬物応答性遺伝子多型解析用試薬の購入費として、今年度の予算と合わせて使用する予定である。
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Research Products
(1 results)
