医療ビッグデータと既存承認薬を活用した心肺蘇生後脳症治療薬の開発

2019 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 18K06785
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: 座間味 義人 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 准教授 (70550250)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 今西 正樹 徳島大学, 病院, 助教 (00734344) [Withdrawn] ; 武智 研志 徳島大学, 病院, 特任助教 (90793240) [Withdrawn] ; 中馬 真幸 徳島大学, 病院, 特任助教 (20819289) ; 合田 光寛 徳島大学, 病院, 特任助教 (40585965)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: 医療ビッグデータ / 既存承認薬 / ドラッグリポジショニング / 心肺蘇生後脳症

Outline of Annual Research Achievements

心拍再開後に起こる心肺蘇生後脳症が原因で、社会復帰率の低下および要介護による医療費の増大を引き起こしている。したがって、蘇生後脳症による経済的損失は計り知れず、治療薬の開発が喫緊の課題となっている。近年、申請者らは医療ビッグデータ解析により、臨床現場で使われている既存承認薬の新しい薬効を見出し、その薬を別の疾患の治療薬として開発するドラッグリポジショニング研究を実施している。そこで本研究では、医療ビッグデータを基盤とする新規的な手法を活用して、既存承認薬を蘇生後脳症治療薬として臨床応用することを目的としている。
2019年度は大規模医療情報データベースを用いて心筋に対する虚血プレコンディショニング様作用が報告されている狭心症治療薬ニコランジルが、心肺蘇生後脳症に対する治療薬候補となる可能性を明らかにした。日本全国の医療施設から収集したレセプトデータに含まれる心肺停止症例2227例中に関して、ニコランジルの投与の有無で2群に分け、傾向スコアを用いて患者背景・既往歴などの因子を両群間で調整後生存退院率を比較したところ、ニコランジル投与群は生存退院に対する調整オッズ比が8.22と有意に高い値を示した。さらに、マウス海馬由来HT22神経細胞を用いて、心肺停止病態を想定した低酸素条件下における神経細胞死をWST-8 assayにて評価したところ、ニコランジルが低酸素下における神経細胞死を有意に抑制していることが示唆された。
これらの研究成果は、今後さらなる高齢化が予測される日本はもちろん、世界中で増加が予測されている心肺停止患者の予後改善に繋がることが期待される。加えて、脳梗塞などの虚血性の脳神経障害に対して応用できる可能性もあるため社会的な波及効果が見込まれる。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

2018年度に治療薬候補として見出した抗けいれん薬チオペンタールに加え、2019年度でも心肺停止症例データベースおよび脳海馬由来神経細胞を用いた検討によって、狭心症治療薬であるニコランジルが、心肺停止病態を改善することを明らかにしたので、当初の計画以上に進展していると言える。

Strategy for Future Research Activity

今後の研究においては、塩化カリウムによって作製した心肺停止モデルに、治療薬候補を投与し、心肺停止後の生命予後および神経学的予後に与える影響を評価する。心肺停止モデルにおいても有効性が認められた薬剤に関しては、NIHが提供している遺伝子発現データべース (GEO)を用いて薬剤によって変動する遺伝子を同定した後に、それらの遺伝子をKEGGパスウェイデータベースにマッピングすることで、作用機序を同定する予定である。

Causes of Carryover

当初、参加予定であった学会が新型コロナウイルス感染拡大の影響で中止になったため、その旅費を、次年度使用額として繰り越すこととなった。繰越額は2020年度に開催される別の学会参加に関する旅費に充てる予定である。

Research Products

• [Journal Article] Proton pump inhibitors block iron absorption through direct regulation of hepcidin via the aryl hydrocarbon receptor-mediated pathway (2020)
  • Author(s): Hamano Hirofumi、Niimura Takahiro、Horinouchi Yuya、Zamami Yoshito、Takechi Kenshi、Goda Mitsuhiro、Imanishi Masaki、Chuma Masayuki、Izawa-Ishizawa Yuki、Miyamoto Licht、Fukushima Keijo、Fujino Hiromichi、Tsuchiya Koichiro、Ishizawa Keisuke、Tamaki Toshiaki、Ikeda Yasumasa
  • Journal Title: Toxicology Letters Volume: 318 Pages: 86～91
  • DOI: 10.1016/j.toxlet.2019.10.016
• [Journal Article] Rho-associated protein kinase and cyclophilin a are involved in inorganic phosphate-induced calcification signaling in vascular smooth muscle cells (2020)
  • Author(s): Tsuda Tatsuya、Imanishi Masaki、Oogoshi Mizuho、Goda Mitsuhiro、Kihira Yoshitaka、Horinouchi Yuya、Zamami Yoshito、Ishizawa Keisuke、Ikeda Yasumasa、Hashimoto Ichiro、Tamaki Toshiaki、Izawa-Ishizawa Yuki
  • Journal Title: Journal of Pharmacological Sciences Volume: 142 Pages: 109～115
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2019.12.005
• [Journal Article] Antibiotic prescriptions for Japanese outpatients with acute respiratory tract infections (2013-2015): A retrospective Observational Study (2020)
  • Author(s): Koyama Toshihiro、Hagiya Hideharu、Teratani Yusuke、Tatebe Yasuhisa、Ohshima Ayako、Adachi Mayu、Funahashi Tomoko、Zamami Yoshito、Tanaka Hiroyoshi Y.、Tasaka Ken、Shinomiya Kazuaki、Kitamura Yoshihisa、Sendo Toshiaki、Hinotsu Shiro、Kano Mitsunobu R.
  • Journal Title: Journal of Infection and Chemotherapy Volume: 20 Pages: -
  • DOI: 10.1016/j.jiac.2020.02.001
• [Journal Article] Comparison of Hemorrhagic Risk between Prasugrel and Clopidogrel: a Retrospective Study using Adverse Drug Event Reporting Databases (2020)
  • Author(s): Hagiwara Hiromi、Fukuta Hidekatsu、Niimura Takahiro、Zamami Yoshito、Ishizawa Keisuke、Kimura Kazunori、Kamiya Takeshi、Ohte Nobuyuki
  • Journal Title: International Journal of Medical Sciences Volume: 17 Pages: 728～733
  • DOI: 10.7150/ijms.43168
• [Journal Article] Association between rapid antigen detection tests and antibiotics for acute pharyngitis in Japan: A retrospective observational study (2019)
  • Author(s): Teratani Yusuke、Hagiya Hideharu、Koyama Toshihiro、Ohshima Ayako、Zamami Yoshito、Tatebe Yasuhisa、Tasaka Ken、Shinomiya Kazuaki、Kitamura Yoshihisa、Sendo Toshiaki、Hinotsu Shiro、Kano Mitsunobu R.
  • Journal Title: Journal of Infection and Chemotherapy Volume: 25 Pages: 267～272
  • DOI: 10.1016/j.jiac.2018.12.005.
• [Journal Article] Iron accumulation causes impaired myogenesis correlated with MAPK signaling pathway inhibition by oxidative stress (2019)
  • Author(s): Ikeda Yasumasa、Satoh Akiho、Horinouchi Yuya、Hamano Hirofumi、Watanabe Hiroaki、Imao Mizuki、Imanishi Masaki、Zamami Yoshito、Takechi Kenshi、Izawa‐Ishizawa Yuki、Miyamoto Licht、Hirayama Tasuku、Nagasawa Hideko、Ishizawa Keisuke、Aihara Ken‐Ichi、Tsuchiya Koichiro、Tamaki Toshiaki
  • Journal Title: The FASEB Journal Volume: 33 Pages: 9551～9564
  • DOI: 10.1096/fj.201802724RR
• [Journal Article] Nerve growth factor (NGF) has an anti-tumor effects through perivascular innervation of neovessels in HT1080 fibrosarcoma and HepG2 hepatitis tumor in nude mice (2019)
  • Author(s): Kawasaki Hiromu、Goda Mitsuhiro、Fukuhara Satoko、Hashikawa-Hobara Narumi、Zamami Yoshito、Takatori Shingo
  • Journal Title: Journal of Pharmacological Sciences Volume: 140 Pages: 1～7
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2019.02.011
• [Journal Article] Oral anticoagulants usage in Japanese patients aged 18?74 years with non-valvular atrial fibrillation: a retrospective analysis based on insurance claims data (2019)
  • Author(s): Ohshima Ayako、Koyama Toshihiro、Ogawa Aiko、Zamami Yoshito、Tanaka Hiroyoshi Y、Kitamura Yoshihisa、Sendo Toshiaki、Hinotsu Shiro、Miller Michael W、Kano Mitsunobu R
  • Journal Title: Family Practice Volume: 36 Pages: 685～692
  • DOI: 10.1093/fampra/cmz016
• [Journal Article] Factors Associated With Immune Checkpoint Inhibitor?Related Myocarditis (2019)
  • Author(s): Zamami Yoshito、Niimura Takahiro、Okada Naoto、Koyama Toshihiro、Fukushima Keijo、Izawa-Ishizawa Yuki、Ishizawa Keisuke
  • Journal Title: JAMA Oncology Volume: 5 Pages: 1635～1635
  • DOI: 10.1001/jamaoncol.2019.3113
• [Journal Article] Search for Therapeutic Agents for Cardiac Arrest Using a Drug Discovery Tool and Large-Scale Medical Information Database (2019)
  • Author(s): Zamami Yoshito、Niimura Takahiro、Koyama Toshihiro、Shigemi Yuta、Izawa-Ishizawa Yuki、Morita Mizuki、Ohshima Ayako、Harada Keisaku、Imai Toru、Hagiwara Hiromi、Okada Naoto、Goda Mitsuhiro、Takechi Kenshi、Chuma Masayuki、Kondo Yutaka、Tsuchiya Koichiro、Hinotsu Shiro、Kano Mitsunobu R.、Ishizawa Keisuke
  • Journal Title: Frontiers in Pharmacology Volume: 10 Pages: 109～115
  • DOI: 10.3389/fphar.2019.01257
• [Journal Article] Fall-related mortality trends in older Japanese adults aged ?65 years: a nationwide observational study (2019)
  • Author(s): Hagiya Hideharu、Koyama Toshihiro、Zamami Yoshito、Tatebe Yasuhisa、Funahashi Tomoko、Shinomiya Kazuaki、Kitamura Yoshihisa、Hinotsu Shiro、Sendo Toshiaki、Rakugi Hiromi、Kano Mitsunobu R
  • Journal Title: BMJ Open Volume: 9 Pages: -
  • DOI: 10.1136/bmjopen-2019-033462
• [Journal Article] Place of death trends among patients with dementia in Japan: a population-based observational study (2019)
  • Author(s): Koyama Toshihiro、Sasaki Misato、Hagiya Hideharu、Zamami Yoshito、Funahashi Tomoko、Ohshima Ayako、Tatebe Yasuhisa、Mikami Naoko、Shinomiya Kazuaki、Kitamura Yoshihisa、Sendo Toshiaki、Hinotsu Shiro、Kano Mitsunobu R.
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 9 Pages: -
  • DOI: 10.1038/s41598-019-56388-w
• [Presentation] 大規模医療情報データベースを活用した周術期領域における薬剤疫学研究 (2019)
  • Author(s): 座間味 義人, 石澤 有紀, 新村 貴博, 小山 敏広, 濱野 裕章, 岡田 直人, 合田 光寛, 武智 研志, 中馬 真幸, 堀ノ内 裕也, 桐野 靖, 中村 敏己, 寺岡 和彦, 石澤 啓介
  • Organizer: 第29回日本医療薬学会年会 シンポジウム9
  • Invited
• [Presentation] 大規模医療情報を活用した多施設共同臨床研究の提案 (2019)
  • Author(s): 座間味 義人, 新村 貴博, 川尻 雄大, 合田 光寛, 相澤 風花, 岡田 直人, 濱野 裕章, 武智 研志, 中馬 真幸, 石澤 有紀, 楊河 宏章, 石澤 啓介
  • Organizer: 第3回臨床薬理学集中講座フォローアップ・セミナー
  • Invited
• [Presentation] 医療ビッグデータ解析と基礎研究を融合した薬剤性副作用の機序解明および治療薬の開発 (2019)
  • Author(s): 新村 貴博, 座間味 義人, 石澤 有紀, 合田 光寛, 武智 研志, 中馬 真幸, 福島 圭穣, 堀ノ内 裕也, 池田 康将, 藤野 裕道, 土屋 浩一郎, 石澤 啓介
  • Organizer: 第29回日本医療薬学会年会 シンポジウム13
  • Invited
• [Presentation] 大規模医療情報データベースを活用したオキサリプラチン誘発末梢神経障害に対する予防薬探索 (2019)
  • Author(s): 合田 光寛, 座間味 義人, 新村 貴博, 川尻 雄大, 武智 研志, 中馬 真幸, 萱野 純史, 濱野 裕章, 岡田 直人, 小林 大介, 島添 隆雄, 石澤 有紀, 桐野 靖, 中村 敏己, 寺岡 和彦, 石澤 啓介
  • Organizer: 第29回日本医療薬学会年会 シンポジウム12
  • Invited
• [Presentation] ドラッグリポジショニング手法を用いたバンコマイシン関連腎障害の予防薬探索とその有用性の検討 (2019)
  • Author(s): 中馬 真幸, 合田 光寛, 谷 友歩, 座間味 義人, 武智 研志, 石澤 有紀, 濱野 裕章, 石田 俊介, 新村 貴博, 近藤 正輝, 坂東 貴司, 岡田 直人, 福島 圭穣, 藤野 裕道, 土屋 浩一郎, 堀ノ内 裕也, 池田 康将, 楊河 宏章, 石澤 啓介
  • Organizer: 第13回日本腎臓病薬物療法学会学術集会・総会
  • Invited
• [Presentation] 持続的腎代替療法 (2019)
  • Author(s): 中馬 真幸, 武智 研志, 座間味 義人, 合田 光寛, 岡田 直人, 近藤 正輝, 石澤 啓介, 楊河 宏章
  • Organizer: 第67回日本化学療法学会総会 シンポジウム10
  • Invited
• [Presentation] 免疫チェックポイント阻害薬の副作用発現及び治療効果に関連するバイオマーカーについて (2019)
  • Author(s): 岡田 直人, 座間味 義人, 武智 研志, 新村 貴博, 中馬 真幸, 合田 光寛, 石澤 啓介
  • Organizer: 医療薬学フォーラム2019／第27回クリニカルファーマシーシンポジウム シンポジウムS7
  • Invited
• [Presentation] Development of therapeutic agents using drug discovery tools and large-scale medical information (2019)
  • Author(s): Yoshito Zamami, Yuki Izawa-Ishizawa, Takahiro Niimura, Mitsuhiro Goda, Naoto Okada, Kenshi Takechi, Masayuki Chuma, Keijo Fukushima, Yuya Horinouchi, Yasumasa Ikeda, Hiromichi Fujino, Koichiro Tsuchiya, Keisuke Ishizawa
  • Organizer: FIP2019 Abu Dhabi
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Successful dose adjustment of vancomycin utilizing cystatin C in septic patients with bacterial meningitis: A case report (2019)
  • Author(s): Masayuki Chuma, Masateru Kondo, Yoshito Zamami, Kenshi Takechi, Mitsuhiro Goda, Naoto Okada, Akitomo Shibata, Mizuho Asada, Jun Oto, Hiroaki Yanagawa, Keisuke Ishizawa
  • Organizer: FIP2019 Abu Dhabi
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Nicorandil improve prognosis of cardiac arrest patient: A large-scale medical information analysis (2019)
  • Author(s): Takahiro Niimura, Yoshito Zamami, Yuki Izawa-Ishizawa, Mitsuhiro Goda, Kenshi Takechi, Masayuki Chuma, Keijo Fukushima, Yuya Horinouchi, Yasumasa Ikeda, Hiromichi Fujino, Koichiro Tsuchiya, Keisuke Ishizawa
  • Organizer: FIP2019 Abu Dhabi
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Effect of new preventive medicine on cisplatin-induced acute kidney injury (2019)
  • Author(s): Mitsuhiro Goda, Kazuhito Saike, Masaya Kanda, Takahiro Niimura, Kenshi Takechi, Masayuki Chuma, Yuki Izawa-Ishizawa, Yoshito Zamami, Keisuke Ishizawa
  • Organizer: EACPT2019 Stockholm
  • Int'l Joint Research