2020 Fiscal Year Annual Research Report
Mechanism and clinical prediction of drug resistance associated with epithelial mesenchymal transition of lung cancer
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18K06793
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| Research Institution | Takasaki University of Health and Welfare |
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Principal Investigator |
荻原 琢男 高崎健康福祉大学, 薬学部, 教授 (80448886)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
矢野 健太郎 高崎健康福祉大学, 薬学部, 講師 (40644290)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | P-糖タンパク / 足場タンパクERM / 上皮間葉転換 / 転写調節因子 / MRP5 / BCRP / HCC827細胞 / HepG2細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々は，P-糖タンパク(P-gp)などの薬物排出系トランスポーターの細胞膜上発現が，足場タンパクであるERMによって安定化することを明らかにしている．本研究では，がんの転移機構のひとつである上皮間葉転換（EMT）の，転写調節因子Snailを用いて誘導したときの排出系トランスポーターの機能変動およびその調節機構の解析を目的とした．Snail遺伝子を導入したヒト肺がん由来HCC827細胞では，ERMタンパク質のうちMsnの発現量が増加しており，P-gpの機能が亢進していた．このとき，P-gpのmRNAや細胞内総タンパク量は増加せず，膜上発現量のみが増加していた．また，肺がん患者の臨床検体においては，SnailとERMすべてのmRNA発現量に正の相関が認められた．
Snail遺伝子を導入したHCC827細胞において，排出系トランスポーターMRP5の細胞膜発現および機能が亢進していることが示唆された．また，BCRPについては細胞膜発現および機能が低下していることが示唆された．
ヒト肝がん由来HepG2細胞において同様の検討をしたところ，Snail遺伝子導入細胞ではP-gpの細胞膜上発現が増加することで機能が亢進することが明らかとなった．このとき，P-gpとERMタンパクのうちRdxとの相互作用を免疫沈降法により調べたところ，P-gpと相互作用しているRdxが確認された．
本研究の成果により，がん細胞においてSnail誘発性のEMTが生じる際に，ERMの発現増加に伴って排出系トランスポーター，特にP-gpの細胞膜発現が増加し，その機能が上昇することが確認された．またこのとき，発現が増加するERMタンパク質は臓器ごとに異なる可能性が示唆された．
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