2018 Fiscal Year Research-status Report
Study on the mechanism of dry skin induction in arthritis model mice
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18K06802
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| Research Institution | Suzuka University of Medical Science |
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Principal Investigator |
大井 一弥 鈴鹿医療科学大学, 薬学部, 教授 (40406369)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 乾燥皮膚 / 皮膚バリア機能 / 関節炎 / TSLP / マスト細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
皮膚は、外界の環境に適応しながら生体内の水分蒸散を防いでいるため、皮膚バリア機能の低下は乾燥を引き起こす。申請者は、医療現場において消化器系疾患患者が乾燥皮膚の訴えが多いことを経験してきたが、これら臓器連関についての科学的解明は進んでいない。そのため、我々は、炎症性のマウスを用いて、乾燥皮膚発現メカニズムについて研究を行い、その成果は国際雑誌に発表してきた。
1) 皮膚生理機能に対するインドメタシン誘導小腸炎への影響 2) 皮膚生理機能に対するDSS (dextran sodium sulfate)誘導潰瘍性大腸炎への影響 3) 皮膚生理機能に対するAOM (azoxymethane)+DSS誘導大腸癌への影響
今回の研究は、医療の発展に伴う高齢化の進行により、増加し続けている関節リウマチ（関節炎）に着目することとした。関節炎患者が乾燥皮膚を呈するという論文は、未だ症例報告が散見される程度であり、メカニズム解明を目的とした基礎研究を行うことは極めて意義深いと考えた。関節炎の皮膚病変は、関節炎の病態に基づく血管炎の皮膚症状や循環障害性の皮膚症状が多く、自己免疫疾患との合併で発症する皮膚症状も特徴的である。
本研究は、関節部位で誘発される因子が遠隔の皮膚に作用し、皮膚構造を乱し乾燥皮膚発現メカニズムを探索する研究である。したがって本研究は、二次的な疾病の予防に繋がるだけでなく、臓器炎症に由来するという新たな概念が生み出される可能性がある。それは、従来からの臨床薬学の常識に科学的根拠を与え、臓器間におけるクロストークの重要性が明らかとなり、医薬品開発にも期待が持てると考える。
本研究は、関節炎モデルマウスを用い、関節炎が皮膚におよぼす影響について、血中の炎症マーカーや皮膚組織の変化を分析し、乾燥皮膚に対する効果的な予防・治療法を確立することが最終的な目的である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
今回の研究は、代表的炎症性疾患である関節炎に着目した。臨床現場において、関節炎患者が掻痒を訴えることはしばしばあるが、それら発現メカニズムを目的とした研究は未だない。まず、関節炎モデルマウスにおける皮膚生理への影響では、I型およびIV型コラーゲンの減少を認め、TEWLの増加および角層水分量の減少が見られた。血中では、ヒスタミンや活性酸素の増加を認め、皮膚組織中ではマスト細胞および好中球の増加を認めた。一方で、マスト細胞の増殖に関わる遺伝子c-kitの抗体の投与で、TEWLの上昇および角層水分量の低下が有意に抑制されたため、乾燥皮膚発現にはマスト細胞が関わっていることが示唆された。
しかし、マスト細胞の抑制だけで乾燥皮膚発現を完全に抑えることは出来ないことから、その上流因子をフォーカスし、Thymic stromal lymphopoietin (TSLP) 、好中球、活性酸素およびグルココルチコイドの影響を確認した。TSLP中和抗体、好中球中和抗体、活性酸素除去剤、グルココルチコイド受容体遮断薬の各々を関節炎モデルマウスに投与したところ、乾燥皮膚の発現を抑え、マスト細胞の増加も抑制した。
TSLPはアレルギーのマスタースイッチであり、TSLPによって活性化され、DCから分化するTh2細胞およびTh17細胞より放出するIL-6やTNF-α、IL-17などが乾燥皮膚に影響を及ぼす可能性がある。TSLPにより刺激を受けるDCと、その下流にてDCの刺激によりナイーブT細胞から分化するTh2細胞およびTh17細胞の乾燥皮膚への影響について、各種阻害剤の投与により確認した。その結果、Th2細胞およびTh17細胞のいずれにおいても乾燥皮膚の発現メカニズムが異なることが明らかとなった。
また我々は、乾燥皮膚の悪化にグルココルチコイドが重要であることを見出し、関節炎の痛みによるストレスおよび社会的ストレスも乾燥皮膚を引き起こす原因ではないかと推察している。
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| Strategy for Future Research Activity |
関節炎患者は、痛みを軽減する目的として非ステロイド性抗炎薬（NSAIDs）を服用している現状がある。従来の研究から、NSAIDsであるインドメタシン誘導小腸炎マウスでは、乾燥皮膚の発現が明らかとなっている。インドメタシンは、COX-1選択性の高いNSAIDsであり、炎症作用が強いため、小腸炎モデル作製の薬剤として使用した。
一方で、関節炎治療薬として代表的なNSAIDsはセレコキシブであり、COX-2選択性が高く、小腸炎などの副作用は生じにくいとされている。また、ロキソプロフェンナトリウムは、臨床現場において医療用および一般用医薬品として存在する最も使用頻度の高い薬剤であり、COX-1とCOX-2の選択性が中間の位置にあるNSAIDsである。NSAIDsの投与によって、関節の炎症が抑えられ、痛みによるストレスの軽減も予想されるため、乾燥皮膚発現への影響は検討しておく必要性が高いと考えられる。
今回は、今まで検討していないロキソプロフェンナトリウムおよびセレコキシブを投与し、乾燥皮膚の発現に差が生じるのかについて検討する。ロキソプロフェンナトリウムおよびセレコキシブ投与後、関節炎モデルマウスに対して、TEWLや角層水分量の測定を行い、皮膚バリア機能を評価する。また、血中炎症マーカーや、皮膚組織のマスト細胞数、コラーゲンなどの皮膚タンパク発現量を測定し、NSAIDsのCOX選択性による皮膚免疫機構および皮膚バリア機能への影響についてを明らかにしていく予定である。
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| Causes of Carryover |
見積額と実際の額に若干の誤差が生じたため。
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Research Products
(7 results)
