2018 Fiscal Year Research-status Report
多機能性アルブミンを低分子抗体の担体に活用した革新的抗体医薬の開発
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18K06810
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| Research Institution | Sojo University |
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Principal Investigator |
小田切 優樹 崇城大学, 薬学部, 特任教授 (80120145)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
森岡 弘志 熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 教授 (20230097)
田口 和明 慶應義塾大学, 薬学部(芝共立), 講師 (90621912)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 多機能性アルブミン / 低分子抗体 / 抗体医薬 / 担体 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、独自に構築した異型アルブミンライブラリーとアルブミン融合技術を低分子抗体医薬の担体開発に活用し、①血中滞溜性や臓器標的化といった体内動態の制御、②低コストかつ品質安定性の向上、を可能とする“機能性アルブミン-低分子抗体融合体”の創製を目的として企図された。すなわち、本研究では、費用対効果及び汎用性に優れた次世代型抗体の創製を最終目的として、異型アルブミンライブラリーより抽出した機能性HSAを担体とする低分子抗体デリバリーシステムの開発を試みる。具体的には、平成30年度、31年度、32年度の3年間に①低分子抗体の担体候補としての機能性HSAのスクリーニング、②機能性HSA-低分子抗体融合体の設計と作製、③融合体の構造特性と変異原性の評価、④融合体とFcRnや抗原との相互作用解析（in vitro）、⑤融合体の殺細胞効果の評価（in vitro）、⑥融合体の体内動態の解析、⑦融合体の抗腫瘍効果の検証（in vivo）、の７項目を実施する。
本革新的な抗体医薬は、既存の抗体製剤よりも、治療効果の向上、投与量や投与回数の低減化を実現するうえ、他の低分子抗体にも容易に応用できることから、費用対効果及び汎用性に優れた新たな抗体療法の道を拓くことが大いに期待される。特に、近年注目を集めている“抗体製剤と低分子薬物を組み合わせた抗体医薬複合体(antibody-drug conjugate:ADC)”あるいは“放射性医薬標識抗体”への展開が大いに期待される。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度は、①機能性HSA-低分子抗体融合体の設計と作製に着手した。具体的には、我々が独自に構築した異型 HSA ライブラリーから、低分子抗体の担体候補として、①FcRn 結合制御型（異型 HSA (K541E、K574D、K541DK574D)）、②ドメインⅢ繰り返し型（ドメイン(Ⅲ)3）、③多量体型（２量体、３量体）の計6種類を選択し、これらの担体候補のcDNAに対して、癌胎児性抗原(CEA)抗体の一 本 鎖 抗 体 (ScFv) 、 一 本 鎖diabodies(ScDb)、tandem 型一本鎖抗体(TaFv)のcDNAを、HSA の C末端側に接合した。同時に、HSA の N 末と C 末側に同じ低分子抗体をホモ接合した融合体も設計した。次に、得られたcDNAをPichia酵母に導入して、キメラタンパク質を発現させた。その際、野生型HSAの発現量を指標としてスクリーニングを行なったところ、最終的に8種類のキメラ抗体が選別された。次年度は、選別されたキメラ抗体の安定性、体内動態やin vitroでの活性解析を行い、それらの結果を包括的に評価して、さらなる絞り込みを行う予定である。以上のことから、本研究課題は概ね順調に進展していると思われる。
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| Strategy for Future Research Activity |
残り2年間で、平成30年度に実施できなかった以下の項目について実施する。①機能性HSA-低分子抗体融合体の構造特性及び変異原性の評価、②機能性HSA-低分子抗体融合体とFcRn及び抗原との結合性評価 (in vitro)、③ 異型HSA-抗体融合体の殺細胞効果解析（in vitro)、④ 機能性HSA-低分子抗体融合体の体内動態評価（血中滞留性、腫瘍組織移行性）(in vivo)、⑤ 機能性HSA-低分子抗体融合体の担癌動物に対する抗腫瘍効果評価 (in vivo)。なお、上記の項目は盛り沢山であるが、分担者と研究協力者と密に連絡して効率よく実施することにより所期の目的は達成できると考える。
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| Causes of Carryover |
（理由）予定していた学会に参加しなかったため
（使用計画）本年度実施する項目に計画的に使用する
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