Development of Innovative Antibody Drugs using Multifunctional Albumin as a Carrier for Low-molecular-weight Antibodies

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18K06810
• Research Institution: Sojo University
• Principal Investigator: 小田切 優樹 崇城大学, 薬学部, 特任教授 (80120145)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 森岡 弘志 熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 教授 (20230097) ; 田口 和明 慶應義塾大学, 薬学部(芝共立), 准教授 (90621912)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: アルブミン / タンパク工学 / 送達システム / 担体 / 抗腫瘍効果 / 体内動態 / 抗体医薬

Outline of Annual Research Achievements

低分子抗体は、優れた組織浸透性、酵母や大腸菌による低コスト生産、複数の低分子抗体によるハイブリッド体の作製など、従来の抗体医薬を凌駕する可能性が期待されている反面、生体半減期が短く、標的臓器への集積性も低い上、安定性が低下するなどの課題も多い。
本研究では、費用対効果及び汎用性に優れた次世代型抗体の創製を最終目的として、機能性HSAを担体とする低分子抗体デリバリーシステムの開発を試みた。当初の計画では、令和2年度中に終了予定であったが、種々の事情により残された課題、融合体の体内動態および融合体の抗腫瘍効果について令和3年度に実施した。具体的には、CEA陽性ヒト大腸癌細胞(LS174T(CEA(+))を背部皮下に担癌したBALB/cヌードマウスに静脈内投与して血中滞溜性、正常組織及び腫瘍組織移行性、尿中排泄性を評価した。次いで、担癌マウスに機能性HSA-低分子抗体融合体を1週間の間隔で繰り返し投与し、抗腫瘍効果を解析した。
その結果、機能性HSA-低分子抗体融合体はHSAと類似した体内動態特性を示し、低分子抗体の尿中排泄を大幅に抑制していた。また、血中滞留性の大幅な改善と、腫瘍組織への移行性の亢進が認められ、低分子抗体の体内動態が大幅に改善し、抗がん剤として適した動態特性を獲得したことが明らかとなった。
加えて、皮下に担癌し、機能性HSA-低分子CEA抗体融合体を週1回の間隔で繰り返し投与し、腫瘍成長をモニタリングしたところ、体内動態の改善を反映して、HSA単独や低分子CEA抗体単独投与よりも、腫瘍成長を有意に抑制することが判明した。

Research Products

• [Journal Article] Nitric oxide facilitates the targeting Kupffer cells of a nano-antioxidant for the treatment of NASH. (2022)
  • Author(s): Sonoda K, Wakayama T, Kinoshita M, Shuto T, Kai H, Tanaka M, Sasaki Y, Iwakiri Y, Otagiri M
  • Journal Title: J Control Release Volume: 341 Pages: 457-474
  • DOI: 10.1016/j.jconrel.2021.11.039
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] When Albumin Meets Liposomes: A Feasible Drug Carrier for Biomedical Applications. (2021)
  • Author(s): Taguchi K, Okamoto Y, Matsumoto K, Otagiri M, Chuang VTG.
  • Journal Title: Pharmaceuticals (Basel) Volume: 14 Pages: 296
  • DOI: 10.3390/ph14040296
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A mannosylated ,PEGylated albumin as a drug delivery system for the treatment of cancer stroma cells. (2021)
  • Author(s): Mizuta Y, Maeda H, Ishima T, Minayoshi Y, Ichimizu S, Kinoshita R, Fujita I, Kai T, Hirata H, Nakamura T, Saruwari J, Arima H, Watanabe H, Otagiri M, Maruyama T
  • Journal Title: Adv Funct Mater Volume: 31 Pages: 2104136-
  • DOI: 10.1002/adfm.202104136
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Reduction-Responsive and Multidrug Deliverable Albumin Nanoparticles: An Antitumor Drug to Abraxane against Human Pancreatic Tumor-Bearing Mice. (2021)
  • Author(s): Hirakawa N, Ishima Y, Kinoshita R, Nakano R, Chuang VTG, Ando H, Shimizu T, Okuhira K, Maruyama T, Otagiri M, Ishida T
  • Journal Title: ACS Appl Bio Mater. Volume: 4 Pages: 4302-4309
  • DOI: 10.1021/acsabm.1c00110
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The Therapeutic Effect of Human Serum Albumin Dimer-Doxorubicin Complex against Human Pancreatic Tumors. (2021)
  • Author(s): Kinoshita R, Ishima Y, Chuang VTG, Watanabe H, Shimizu T, Ando H, Okuhira K, Otagiri M, Ishida T, Maruyama T
  • Journal Title: Pharmaceutics. Volume: 13 Pages: 1209
  • DOI: 10.3390/pharmaceutics13081209
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Molecular recognition of a single-chain Fv antibody specific for GA-pyridine, an advanced glycation end-product (AGE), elucidated using biophysical techniques and synthetic antigen analogues. (2021)
  • Author(s): Kobashigawa, Y., Ohara, T., Morita, K., Toyota, Y., Nakamura, T., Kotani. S., Arimori, T., Yamauchi, S., Liu, C., Kitazaki, M., Wakeyama-Miyazaki, Y., Suwa, Y., Uchida-Kamekura, M., Fukuda, N., Sato, T., Nakajima, M., Takagi, J., Yamagata, Y., and Morioka, H
  • Journal Title: J. Biochem Volume: 170 Pages: 379-387
  • DOI: 10.1093/jb/mvab056
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 一酸化窒素とチオールを基軸とした新規NASH治療法の開発 (2022)
  • Author(s): 前田仁志、異島優、小田切優樹、渡邊博志、丸山徹
  • Organizer: 日本薬学会第142年会
• [Presentation] 酸性環境応答性を発揮するアルブミン結合型抗がん剤の作製と抗腫瘍効果 (2022)
  • Author(s): 月川健士、井本修平、今村思音、入江直樹、西 弘二、堤 敏彦、横山祥子、小田切優樹、山崎啓之
  • Organizer: 日本薬学会第142年会
• [Presentation] がん間質細胞を標的とするDDS担体の開発 (2021)
  • Author(s): 前田仁志、水田夕稀、異島優、渡邊博志、小田切優樹、丸山徹
  • Organizer: 第28回日本血液代替物学会年次大会
• [Presentation] がん間質細胞を二重標的化する抗がん剤送達キャリアの開発と新規がんDDS戦略の構築 (2021)
  • Author(s): 水田夕稀、前田仁志、皆吉勇紀、一水翔太、木下遼、異島優、渡邊博志、小田切優樹、丸山徹
  • Organizer: 第37回日本DDS学会学術集
• [Presentation] アルブミン内包リポソームの設計と評価：アルブミン内封量に及ぼす脂質電荷の影響 (2021)
  • Author(s): 長谷川喬史、西弘二、岡本侑子、田口和明、月川健士、小田切優樹、山﨑啓之
  • Organizer: 日本薬学会第141年会