2020 Fiscal Year Research-status Report

Research on regulatory mechanisms of pharmacodynamics and pharmacokinetics of therapeutic monoclonal antibodies via Fc gamma receptor IIb

Research Project

Project/Area Number	18K06812
Research Institution	National Institute of Health Sciences
Principal Investigator	石井明子国立医薬品食品衛生研究所, 生物薬品部, 部長 (50291117)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	多田稔国立医薬品食品衛生研究所, 生物薬品部, 室長 (50506954)
Project Period (FY)	2018-04-01 – 2022-03-31
Keywords	抗体医薬品 / FcγRIIb
Outline of Annual Research Achievements	前年度に引き続き，抗体医薬品の体内動態制御への関与が報告されている肝類同内皮細胞におけるFcγRIIbの機能を解析するため，ヒト肝類同内皮細胞由来の細胞株であるTMNK-1細胞にFcγRIIb遺伝子を導入し，FcγRIIbを安定発現する細胞株の構築を行った．薬剤選別，及び，限界希釈法によるシングルクローン化を経て，発現量の異なる複数のFcγRIIb安定発現細胞株（TMNK-1/FcγRIIb）を樹立した．抗体の細胞内取り込みや細胞内動態へのFcγRIIbの関与を明らかにする目的で，野生型TMNK-1細胞，あるいは，スクリーニングの過程で得られたFcγRIIb非発現細胞株を比較対象として，上記のTMNK-1/FcγRIIb細胞株への蛍光標識抗体の取り込みや抗体薬物複合体（Antibody-drug conjugate: ADC）による細胞毒性について検討した．その結果，ADCの特定の分子変化体による毒性がFcγRIIb発現細胞株で増強することが明らかとなり，FcγRIIbが当該分子変化体の細胞内取り込みに関与することが示唆された．
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 3: Progress in research has been slightly delayed. Reason FcγRIIbを発現するヒト肝類同内皮細胞株を樹立することができ，抗体の細胞内移行に関連する評価系としての有用性が示される等，概ね順調に進んでいるが，目標とする成果を得るには更に検討を要すると考え，3年間と予定していた研究期間を1年延長したため．
Strategy for Future Research Activity	樹立できたFcγRIIb発現細胞を活用し，ADCによる毒性発現と細胞内取り込みの関連，細胞内取り込みや細胞毒性に関わる分子変化体の特性の詳細について解析を行うことで，抗体医薬品の薬物動態，薬理作用・安全性とFcγRIIbの関連を明らかにする．
Causes of Carryover	予定していたよりも使用する試薬が少なかったため，次年度使用分が生じた．次年度使用分は，FcγRIIb発現細胞を用いた評価に必要な試薬購入に用いる．