2021 Fiscal Year Annual Research Report
Research on regulatory mechanisms of pharmacodynamics and pharmacokinetics of therapeutic monoclonal antibodies via Fc gamma receptor IIb
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18K06812
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| Research Institution | National Institute of Health Sciences |
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Principal Investigator |
石井 明子 国立医薬品食品衛生研究所, 生物薬品部, 部長 (50291117)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
多田 稔 国立医薬品食品衛生研究所, 生物薬品部, 室長 (50506954)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 抗体医薬品 / FcγRIIb |
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| Outline of Annual Research Achievements |
近年，様々な次世代型抗体医薬品の開発が進み，特に，各種の抗体に共通するFcドメインのアミノ酸配列を改変した抗体医薬品の開発が増えている．Fcドメインは主に免疫細胞に発現するFc受容体を介して抗体による生体機能制御に関わるため，抗体医薬品の品質・有効性・安全性の確保には，Fc受容体を介した生体応答に関する最新の知見の活用が必要となっている．本研究では，最近の抗体医薬品開発動向から，新たに注目すべき分子として，抗体による免疫細胞活性化に抑制的に働く受容体であると同時に，抗体の体内動態制御や抗原抗体複合体のクリアランスに関わるとされるFc受容体（FcγRIIb）に着目し，FcγRIIbを介した抗体医薬品の薬理作用・体内動態制御に関わる研究を実施した．
抗体医薬品によるFcγRIIbの活性化を評価するため，FcγRIIbを単独発現，あるいは，それに加えて活性化型受容体であるFcγRIIIaを共発現するレポーター細胞株を樹立した．抑制性受容体であるFcγRIIbの活性化を直接測定することは困難であったものの，共発現するFcγRIIIaの活性化に対するFcγRIIbの抑制効果を指標とすることで，ADCC活性の増強を目的としたFc領域改変型抗体の設計・評価において重要とされるIIb/IIIa活性化比の評価に有用である可能性が示された．
抗体医薬品の体内動態制御におけるFcγRIIbの関与について検討するため，ヒト肝類洞内皮細胞由来の細胞株であるTMNK-1細胞にFcγRIIb遺伝子を導入し，FcγRIIbを安定発現する細胞株を構築した．野生型TMNK-1細胞を比較対象として，抗体薬物複合体（Antibody-drug conjugate: ADC）の細胞内取り込みに伴うオフターゲット毒性について検討した結果，ADCの特定の分子変化体による毒性がFcγRIIb発現細胞株で増強することが明らかとなり，FcγRIIbが当該分子変化体の細胞内取り込みとそれに伴うオフターゲット毒性に関与することが示唆された．
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