2021 Fiscal Year Research-status Report
開口分泌小胞形成過程における脂質二重膜の生理機能とその破綻による病態の解明
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18K06815
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| Research Institution | Yamagata University |
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Principal Investigator |
田中 俊昭 山形大学, 医学部, 助教 (70536987)
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2018-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | Sec6 / 開口分泌小胞 / ジアシルグリセロールキナーゼ / PP2A / 脱リン酸化 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
開口分泌小胞を形成する脂質二重膜の構造を解析する中で、脂質二重膜を構成する分子の１つとしてジアシルグリセロールキナーゼの様々なアイソザイムが重要な働きをしていることを見出し、細胞内の様々な生命現象のシグナル伝達に関与していることを検証してきた。また、分泌小胞を細胞内から形質膜へリクルートする働きをもつ開口分泌複合体の構成分子の１つであるSec6が、癌化や炎症反応といった病的状況下において過剰発現または機能亢進していることを見出した。
特にSec6は、プロテインホスファターゼの１つであるPP2Aがターゲット分子との結合において、プラットフォーム、またはスキャホールド的な働きがあることを見出した。このことは、Sec6が細胞内における様々な分子の機能において、on/offに関わるリン酸化と脱リン酸化を調節することを示唆するものである。このことは、開口分泌小胞の脂質二重膜における膜タンパクのリン酸化を調節することを意味し、分泌小胞が細胞内において形成される過程や、分泌小胞が内包するタンパク質やRNAへの影響が出ることによって、分泌小胞を介した細胞間伝達へも影響を与えることがが示唆された。
癌化や炎症において、PP2Aの機能は破綻し細胞内における正常な脱リン酸化が機能不全に陥ることから、開口分泌の正常な放出や細胞間コミュニケーションについても病的状況下においては、機能不全に陥っている可能性が示唆された。
現在、開口分泌小胞の脂質二重膜における膜タンパクのリン酸化・脱リン酸化状態を精査し、病的状態における開口分泌小胞の膜構造の変化や内包するタンパク質やRNAへの影響に注目して研究を進めている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
開口分泌小胞を形質膜にリクルートする機能を持つSec6が、プロテインホスファターゼの１つであるPP2Aがターゲット分子との結合において、分子間結合における調節を行う役割を担うこと、それによってリン酸化のオン／オフを切り替える役割を担うことを見出した。これによって開口分泌小胞の脂質二重膜における膜タンパクのリン酸化・脱リン酸化を介した開口分泌小胞の形成過程や小胞内に含有されるタンパク質やRNAなどの選択性について研究が進んだ。
一方で、正常状態と病的状態における開口分泌小胞の脂質二重膜の構造について、質量分析などの解析が必要となり、検証を行う必要が生じたために時間がかかってしまった。そのため研究の一部において停滞することとなったが、研究全般としてはおおむね進捗していると考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、正常状態と病的状態（癌化・炎症）における開口分泌小胞の脂質二重膜における膜タンパクのリン酸化・脱リン酸化を比較検討を加え、膜構造の変化について、特にジアシルグリセロールキナーゼに着目し、詳細な解析を行っていく予定である。また、開口分泌小胞の形成過程と内包するタンパク質やRNAへの影響についてPP2Aとの関係性に焦点を当ててさらなる検証を進めていく予定である。
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| Causes of Carryover |
研究を進めるにあたり、質量分析などの実験結果を検証する必要性が出てきたために、追加実験を行うこととなったため。
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