2018 Fiscal Year Research-status Report
糖尿病性血管障害における終末糖化産物と慢性炎症の相互作用に関する研究
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18K06861
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| Research Institution | Hoshi University |
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Principal Investigator |
松本 貴之 星薬科大学, 薬学部, 准教授 (30366835)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 内皮機能障害 / 血管平滑筋 / 糖尿病 / 血管弛緩反応 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
糖尿病において、全身に生じる合併症の制御が重要である。しかし、血糖制御のみでは合併症を抑止できず、各臓器や病期での機能障害機構など未解明の点が多い。糖尿病性合併症の形成には、全身に分布する血管の機能障害が関わる。しかし、タンパク質の糖化反応で生じる終末糖化産物 [Advanced glycation end products (AGEs)] や、慢性炎症の血管機能に対する関与や分子機構は不明である。そこで、本研究では、これらの相互作用に焦点を当てつつ糖尿病時の血管部位特異的な機能にどのように影響を及ぼすかを検証し新たな合併症治療戦略の確立を目指している。AGEsは、腎機能の低下に伴って体内に蓄積する尿毒症物質である。また、インドキシル硫酸 (IS) は、食物由来タンパク質由来のトリプトファンから腸内細菌によって生成されてインドールが肝臓で硫酸抱合されたもので、タンパク結合型尿毒症物質として知られ、近年、慢性腎臓病、心血管機能障害や、慢性炎症の惹起あるいは進展因子として注目されている。そこで、本研究では、血管に対するISの直接的影響について検証し、以下の結果を得ることができた。
1. ラット摘出動脈におけるIS急性暴露によって、acetylcholine (ACh) 誘発内皮依存性弛緩反応が胸部大動脈、上腸間膜動脈において減弱するが、頸動脈、腎動脈では影響を受けないといった動脈部位特異的なISの感受性の違いを見出した。
2. ラット摘出胸部大動脈におけるIS急性暴露による弛緩反応の減弱は、内因性リガンドであるAChのみならず、カルシウムイオノフォア、アデニル酸シクラーゼ、transient receptor potential vanilloid 4 agonistといった、様々な経路を介する内皮依存性弛緩反応においても生じることを見出した。さらに、AChやカルシウムイオノフォアによる弛緩反応の減弱は、有機アニオントランスポーターを介して細胞内へISが移行し、酸化ストレスを亢進することで生じている可能性を明らかとした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度は、糖尿病性合併症、慢性炎症、そしてAGEsと関係のある腸内細菌由来物質であるISの急性暴露による動脈部位特異的な影響を見出した。また、AGEsを始めとする物質の慢性的な血管機能への影響を検討するために、器官培養法を確立させ、基礎的データを蓄積中である。今後、AGEsの血管への直接的影響と慢性炎症関連分子についての相互作用を検討しつつ、ISを始めとした、近年、AGEsや慢性炎症関連分子との関連が明らかとなりつつある腸内細菌由来物質等との相互作用を血管内皮、平滑筋機能に焦点を当てて詳細に検討していきたいと考えている。複雑な相互作用を検討する前に、基礎的データを収集している段階の課題もあるが、現在、概ね順調に進捗している。
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| Strategy for Future Research Activity |
上記のように、本年度の研究により、ISが直接血管内皮細胞機能に影響を及ぼすこと、その影響が動脈部位特異的に起こることを明らかとした、今後、時空間的側面で検討するために、器官培養法を用いて、ISや、他の腸内細菌由来物質、AGEsやTLRリガンドの長期暴露の影響を検討することで、急性、慢性の影響を詳細に検討する予定である。また、AGEsとそのシグナル、慢性炎症に関わる分子との相互作用を明らかとしていく予定である。さらに、他の腸内細菌由来物質や、病態モデルを用いて、血管部位特異的なAGEsとTLRsシグナルの内皮細胞への障害分子機構を明らかとする。これにより糖尿病性合併症形成への関与を理解し、部位特異的な治療法の開発のための治療ターゲットとしての位置づけを明確にする。本研究の成果が、糖尿病性合併症の発症・進展の抑止に対する戦略の一助となれるようさらに努力を重ねていく所存である。
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