2020 Fiscal Year Annual Research Report
Relationship between advanced glycation endproducts and chronic inflammation in diabetic vasculopathy
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18K06861
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| Research Institution | Hoshi University |
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Principal Investigator |
松本 貴之 星薬科大学, 薬学部, 准教授 (30366835)
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2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 終末糖化産物 / 細胞外核酸 / 血管機能 / 糖尿病 / 血管弛緩反応 / 血管収縮反応 / 内皮機能障害 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
糖尿病性合併症形成には、全身に分布する血管の機能障害が関わるが、終末糖化産物 [advanced glycation end products (AGEs)] や、慢性炎症関連分子の血管機能との関連、分子機構は不明である。前年度からの研究を引き継ぎつつ、慢性炎症に関わる分子であるToll-like receptor 4 (TLR4) 阻害薬の血管機能への直接的影響について、また、前年度までの研究で、細胞外核酸誘発血管反応は、一部AGEsにより影響を受けることを明らかとしたことから、さらに、糖尿病時と、糖尿病と密接に関わる疾患である高血圧時において細胞外核酸誘発血管反応について検討を行った。
糖尿病ラット摘出上腸間膜動脈に対し、器官培養法を用いてTLR4阻害薬を処置したところ、内皮由来弛緩反応が増大することを見出し、これには、血管収縮物質であるトロンボキサンA2 産生の低下や、血管弛緩物質である一酸化窒素 (NO) シグナルの増大が関与することを明らかとした。これにより、糖尿病時における持続的なTLR4の活性化が内皮機能障害に関わっていることが明らかとなった。
長期罹患2型糖尿病ラット大腿動脈において、ATP誘発収縮反応の増大、UTP誘発収縮反応の減弱を見出し、細胞外核酸誘発反応は、糖尿病の罹患の長期化で大腿動脈において、変化することを見出した。
さらに、自然発症高血圧ラット頸動脈において、UTP誘発弛緩反応が対照群と比較して減弱し、これには、UTPの主要な受容体であるP2Y2受容体を介するシグナル、NOシグナルの減弱、血管収縮性prostanoidsの増大が関与することを見出した。
本研究によって、AGEs、TLRsのシグナルが血管機能に直接影響すること、さらに、AGEs、TLRs、細胞外核酸のシグナル制御が糖尿病性血管機能障害の形成・進展の抑止に有効であることを明らかとした。
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