2018 Fiscal Year Research-status Report
糖尿病での骨損傷後の修復障害における骨髄幹細胞異常とマクロファージ機能の解明
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18K06863
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| Research Institution | Kindai University |
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Principal Investigator |
岡田 清孝 近畿大学, 医学部, 准教授 (20185432)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
河尾 直之 近畿大学, 医学部, 講師 (70388510)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 糖尿病 / 骨修復 / マクロファージ / PAI-1 / 組織線溶 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
2018年度は、マウス糖尿病モデルを用いて、骨損傷後の修復過程におけるマクロファージ機能と線溶系因子のplasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1)の役割について検討した。1). 解析方法：ストレプトゾトシン誘発糖尿病モデルについて、雌性のPAI-1遺伝子欠損（PA-1KO）マウスとその野生型（PAI-1WT）マウスを用いて検討した。マウスは右大腿骨に機械的に骨損傷を与え、その後の修復過程をqCTにより解析した。マクロファージについて組織学的解析と遺伝子発現解析を行った。骨髄中の造血幹細胞はFACSにより解析した。2). マウス糖尿病モデルでの骨修復過程の解析：糖尿病誘発モデルにおける骨損傷後の修復は、対照マウスに比べ遅延した。糖尿病マウスは、骨損傷部位周囲のマクロファージ数とその機能の低下を示した。また、マウスの骨髄中の造血幹細胞数は、糖尿病誘発により減少した。3). マウス糖尿病モデルでの骨修復過程におけるPAI-1の影響：糖尿病マウスにおける骨損傷後の修復遅延は、PAI-1欠損により改善された。PAI-1欠損は、骨損傷部位周囲のマクロファージ数とその機能の低下を改善した。しかし、糖尿病誘発による骨髄中の造血幹細胞低下は改善されなかった。以上の結果より、マウスにおいて糖尿病での骨修復遅延にPAI-1を介したマクロファージ数とその機能の低下が関与することを示唆した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
2018年度は、マウス糖尿病モデルを用いて、骨損傷後の修復過程におけるマクロファージ機能と線溶系因子のPAI-1の役割について解析し、糖尿病での骨修復遅延にPAI-1を介したマクロファージ数とその機能の低下が関与することを示唆した。
研究実績の概要のように、ほぼ計画通り進み、予測される結果が得られた。
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| Strategy for Future Research Activity |
2019年度以降は、当初予定していた計画通りに進める。
1). 糖尿病病態での骨損傷後の修復過程におけるマクロファージと血管新生との関係の解析：血管新生解析：マウスの骨損傷部周囲の血管新生をCD31抗体の免疫染色法で解析する。また、損傷部周囲でのVEGFなどの血管新生に関与する因子の遺伝子発現を解析する。
その血管新生の解析結果と2018年度のマクロファージの解析結果とを考え併せて骨損傷後の修復過程における両者の相互関係が解明する。
2). 糖尿病病態での骨髄幹細胞異常と骨修復過程の解析：骨髄幹細胞解析：糖尿病マウスの骨髄中の造血幹細胞と間葉系幹細胞をFACSにより解析する。その解析から、糖尿病病態での骨髄幹細胞異常と骨修復時の骨髄幹細胞数変化との関係が解明する。
3).糖尿病病態での骨修復不全に対する線溶系因子の関与：骨修復過程解析：線溶系因子遺伝子欠損マウスの骨損傷後の骨修復能をqCT解析で行う。マクロファージと血管新生解析：糖尿病病態での骨修復過程におけるマクロファージと血管新生について線溶系因子の関与を解析する。線溶活性調節による骨修復・再生促進効果の解析：骨損傷モデル：Plg活性化促進をしめす合成ペプチドを骨損傷部に徐放投与する。骨修復過程の解析：骨損傷後の骨修復能をqCT解析で行う。
以上の解析より、糖尿病病態での骨髄幹細胞異常によるマクロファージ動員および血管新生の抑制機序を解明し、その機序における線溶系因子の役割を明らかにできる。さらに、線溶活性制御に基づいた骨軟骨修復促進を目指した新たな再生医療への応用が期待できる。
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[Journal Article] Role of macrophages and plasminogen activator inhibitor-1 in delayed bone repair in diabetic female mice.2018
Author(s)
Shimoide T, Kawao N, Tamura Y, Okada K, Horiuchi Y, Okumoto K, Kurashimo S, Ishida M, Tatsumi K, Matsuo O, Kaji H.
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Journal Title
Endocrinology
Volume: 159
Pages: 1875-1885
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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