2020 Fiscal Year Annual Research Report
Calcium dysregulation by channelophay and pahological role in kidney podocyte
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18K06872
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| Research Institution | University of Occupational and Environmental Health, Japan |
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Principal Investigator |
森 誠之 産業医科大学, 医学部, 教授 (80342640)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | チャネロパシー / カルシウム依存的不活性化：CDI / TRPC6 / Calmodulin / ポドサイト / 巣状分節性糸球体硬化症 / 電気生理 / 機能構造相関 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
チャネロパシーとはイオンチャネルが原因で病態に関わるものをいう。腎病変の一つである 巣状糸球体硬化症（Focal segmental glomerulosclerosis：FSGS）の発症メカニズムにおいてTRPC6チャネルについて研究を行った。
TRPC6にはCa2+依存的不活性化（Ca2+-dependent inactivation：CDI）と呼ばれる機構があり、これにより強力に不に制御される。今回その分子的基盤を得、CalmodulinのBridge様結合、並びにCoiled-coilドメインの重要性を明らかにした。更にCDIの破綻がポドサイト（腎糸球体上皮細胞）の細胞骨格形成異常につながることを初めて確認した(Polat and Uno et al, 2019, JASN)。最終年度ではFSGSで確認されているTRPC6の変異のうち、新たに日本人患者で同定されたR175Wを中心に解析を行った(山田ら、日本小児腎臓学会雑誌, 2019, 32, p37-42）。このR175Wの変異体を作成しHEK細胞にて発現し電気生理学的に解析すると、顕著な不活性化過程の遅延を認めた。R175は別途グルタミン（Q）に変化したFSGS変異が報告されていた（Nephrol Dial Transplant.,2013 28,p1830-8)。R175Qに関して同様な手法により解析したところ、やはり不活性化の遅延を認めた。しかし、R175Wで観察されるほどの顕著な電流の遅延は確認できなかった。R175QにおけるFSGSの発症年齢は27歳と成人してからであり、R175Wと比べ発症時期が遅い。このことから、TRPC6におけるCDIの破綻がFSGSの原因となるだけでなく、その発症年齢にも関わる可能性を示唆する結果が得られた。
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[Journal Article] Variants That Affect Function of Calcium Channel TRPV6 Are Associated With Early-Onset Chronic Pancreatitis2020
Author(s)
Masamune A, Kotani H, Sorgel FL, Chen JM, Hamada S, Sakaguchi R, Masson E, Nakano E, Kakuta Y, Niihori T, Funayama R, Shirota M, Hirano T, Kawamoto T, Hosokoshi A, Kume K, Unger L, Ewers M, Laumen H, Bugert P, Mori MX, Tsvilovskyy V
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Journal Title
Gastroenterology
Volume: 6
Pages: 1626-1641
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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