2018 Fiscal Year Research-status Report
高貪食能ミクログリアサブセットによるニューロン貪食の機序と神経疾患治療への適用
| Project/Area Number |
18K06891
|
|---|
| Research Institution | Hiroshima University |
|---|
Principal Investigator |
秀 和泉 広島大学, 医歯薬保健学研究科(医), 助教 (20253073)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
酒井 規雄 広島大学, 医歯薬保健学研究科(医), 教授 (70263407)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
|
| Keywords | ミクログリア / 貪食 / ATP / スラミン / P2Y2受容体 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
超高齢化社会において急増が懸念されるアルツハイマー病やパーキンソン病などの神経変性疾患、脳梗塞などの脳血管疾患、さらに、自閉症や統合失調症に至るほとんどすべての神経疾患にミクログリアの活性化が深く関与することが報告されている。ミクログリアは異物や死細胞を貪食除去するとともに保護的因子を放出し、組織の修復に働く一方、過剰な活性化は持続的かつ大量の炎症性因子を放出し、組織傷害を引き起こす。さらに、ミクログリアによるニューロンやシナプスの過剰な貪食がニューロンの死（ファゴプトーシス）を引き起こすことも明らかにされた。本研究では、ミクログリアによるニューロン貪食の機序を明らかにする目的で、初代培養ニューロンとミクログリアを共培養しタイムラプスイメージングによりミクログリアによるニューロン貪食の解析を行った。その結果、ミクログリアは他の死細胞よりも弱ったニューロンに対して特に敏感に反応し、神経突起を激しく貪食する様子が観察された。この反応は非特異的P2受容体拮抗薬であるスラミンの存在下では抑制され、さらに選択的P2Y2受容体拮抗薬AR-C118925存在下でも同様の抑制が認められたことから、ミクログリアはP2Y2受容体を介した機序によりニューロンを貪食する可能性が示唆された。一方、ミクログリアのP2Y2受容体の阻害は、LPS刺激による炎症性メディエータTNF-alphaや一酸化窒素合成酵素iNOSの産生も抑制した。従って、P2Y2受容体はニューロン貪食とともに炎症の惹起にも関わることが示された。近年、スラミンに自閉症治療効果があることが報告され、自閉症の病態にATPシグナルの亢進が関わることが示唆されている。また、母体の炎症が発症の引き金になることも知られていることから、スラミンによるP2Y2受容体遮断による貪食の抑制と炎症反応の減弱がその治療効果に関与するのかもしれない。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ミクログリアとニューロンを共培養し、位相差顕微鏡下でミクログリアによるニューロン貪食をリアルタイムでイメージングする方法を確立した。この系を用いて、スラミンの貪食抑制効果とP2Y2受容体の関与を示す結果を得た。また、ミクログリアの炎症反応においてもP2Y2受容体の関与を明らかにすることができた。これらのことから、研究はおおむね順調に進展していると考えている。
|
| Strategy for Future Research Activity |
引き続き、ミクログリアによるニューロンや死細胞の貪食を細胞外ヌクレオチドがどのように調節するのかを明らかにしていく。特に、死細胞を認識して取り込むことが知られているMerTKとAxl受容体の働きに焦点を当て検討を行う。
|
| Causes of Carryover |
本年度使用予定であった試薬の納入時期を遅らせたため、52,033円の繰越金が発生した。次年度で使用する予定である。
|
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
[Presentation] Neuroscience 20182018
Author(s)
Shigeru Tanaka, Naoto Shimada, Masahiro Yamamoto, Tatsuhiro Miyagi, Hiroko, Shiraki, Izumi Hide, Norio Sakai
Organizer
Neuroscience 2018
Int'l Joint Research
-
-
-
