2019 Fiscal Year Research-status Report
腎尿細管糖取り込み調節による心腎血管障害治療戦略の構築
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18K06893
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| Research Institution | Kagawa University |
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Principal Investigator |
中野 大介 香川大学, 医学部, 准教授 (30524178)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 尿細管 / 糖取り込み |
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| Outline of Annual Research Achievements |
腎尿細管における糖取り込み調節が心腎血管障害へおよぼす影響を検討する。特に、SGLT2阻害薬による尿細管糖取り込みの神髄とそれによる細胞リプログラミングを検証し、心血管系への遠隔保護作用も解き明かすことを目的とする。予備実験として行っていた論文は2018年にKidney International誌に受理された。その発展形として、１）この現象の詳細な機序の検討、２）腎臓から他臓器への連関を介した心血管保護効果を示すかの検討を2018年度に行った。１）の機序検討のために複数の培養近位尿細管細胞（mProx24およびprimary culture）を用いて、SGLT2とGLUT2の同時阻害あるいは培養上清中糖の除去によりVEGFAの発現が上昇すること、いずれかの阻害薬単体ではほとんど効果を示さないことがわかった。またこれは細胞外糖濃度の高低に影響を受けないこともわかった。In vivoにおいては、血糖値の高低により近位尿細管細胞における糖取り込み動態、尿への糖排泄に大きな差が生じることを見出した。次に２の検討では少なくともVEGFによる血管透過性の亢進は浮腫には影響していないこともわかってきた。げっ歯目では、投薬により全身の水含量が上がるとのデータは得られず、浮腫誘導の危険性は低いと思われる。しかし、糖尿病を有した状態で、他臓器において障害により脱落した毛細血管網に対するVEGFAあるいは血管新生因子の貢献は腎局障害のモデルでは観察できず（大静脈から採取した静脈血中のVEGFA・血管新生因子の上昇が確認できず）、他の因子も含めて、責任因子を検索中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
2019年度では種々の近位尿細管における再現性と細胞外糖濃度の影響を観察した。また、in vivo実験においては、複数のモデルにおいて、遠隔臓器への作用として当初予定していたVEGFA（腎臓における責任因子）や血管新生因子の腎静脈・大静脈中の濃度上昇が確認できず、仮説としての液性因子（たんぱく質）から他の因子へシフトする必要が生じ、現在は因子探索を急いでいる。
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| Strategy for Future Research Activity |
腎線維化に対する抑制効果は腎毛細血管網保護によるものであったが、他臓器に対する効果もそうであるとは限らない。上記の通り、腎臓での責任因子であったVEGFAが他臓器でも貢献している証拠はつかめず、他の候補因子の関与を探索している。SGLT2阻害薬によりケトン体産生の亢進も報告されている。このケトン体がアシドーシスによる負の作用を示すか、あるいはエネルギー源として働くかを計画２のモデルにより検討する。また、糖毒性そのものに関しても再考の余地があるとのデータが出ており、こちらも検討を加えていく。わらには、SGLT2阻害薬の交感神経に対する作用も確認しており、神経系と心不全への作用も検討する。
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