2018 Fiscal Year Research-status Report
Dopa as a neurotransmitter in heart failure and acute kidney injury
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18K06896
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| Research Institution | Yokohama City University |
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Principal Investigator |
橋本 達夫 横浜市立大学, 医学部, 講師 (20363806)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
古賀 資和 横浜市立大学, 附属病院, 助教 (00637233)
増川 太輝 横浜市立大学, 医学部, 助手 (10711898)
田村 功一 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (40285143)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | ドーパ / GPR143 / 心不全 / 腎不全 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的は、神経伝達物質と考えられるドーパの腎不全および心不全への関与を明らかにすることである。
腎障害モデルとして、アデニン食負荷、虚血再灌流障害、葉酸負荷そして糖尿病性腎症を、GPR143-KOを用いて検討した。虚血再灌流障害、葉酸負荷、糖尿病性腎症では腎障害の程度は、GPR143-KOでは野生型と同程度であった。アデニン食負荷では、慢性期ではGPR143-KOと野生型に差を認めなかったものの、負荷開始数日において、体重減少、および腎臓における炎症マーカー遺伝子発現がGPR143-KOでは野生型に比較して増悪していた。今後、作製中である尿細管特異的GPR143-KOおよび骨髄球特異的GPR143-KOを用いて、どの部位のGPR143が、初期の腎障害の程度に関与しているかを検討できる。部位が特定出来たら、初代培養の系で解析を進める。GPR143は腎障害の進展に関与している可能性がある。
心不全モデルとして、作製されたGPR143遺伝子改変ラットを用いた肺高血圧モデルを行い、肺高血圧の程度が遺伝子改変ラットで軽い傾向にある結果を得ている。今後は、例数を重ねるとともに、メカニズム解析を進める。具体的には、肺動脈血管張力をマイクロマグヌス管で測定し、フェニレフリン投与などを行うことで、α受容体との相互関係を解析する。GPR143は肺高血圧増悪のメカニズムに関与している可能性がある。
以上の解析よりGPR143は、腎障害軽減、肺高血圧増悪に寄与している可能性があり、今後これらの病態の制御につながる創薬のターゲットとなる可能性を秘めている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
神経伝達物質と考えられるドーパの腎不全および心不全への関与の有無を検討している。
腎障害モデルとして、アデニン食負荷、虚血再灌流障害、葉酸負荷および糖尿病性腎症を、GPR143-KOを用いて検討した。虚血再灌流障害、葉酸負荷、糖尿病性腎症では腎障害の程度は、GPR143-KOでは野生型と同程度であった。アデニン食負荷では、慢性期ではGPR143-KOと野生型に差を認めなかったものの、負荷開始数日において、体重減少、および炎症マーカー遺伝子発現がGPR143-KOでは野生型に比較して増悪していた。尿細管特異的GPR143-KOおよび骨髄球特異的GPR143-KOについては作製中である。
マウスを用いた心不全モデルについては着手できていない。この間に、GPR143遺伝子改変ラットが作製された。右心不全モデルとして、モノクロタリン誘発肺高血圧モデルを、GPR143遺伝子改変ラットを用いて行っている。GPR143遺伝子改変ラットでは、肺高血圧の程度が軽い傾向にあり、例数を重ねて検討している。
以上のように、腎障害および心不全について、着々と検討を積み重ねている。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究の目的は、神経伝達物質と考えられるドーパの腎不全および心不全への関与を明らかにすることである。
腎障害モデルとしては、本研究によりアデニン負荷初期の炎症にGPR143が関与している可能性が示唆された。今後、作製中である尿細管特異的GPR143-KOおよび骨髄球特異的GPR143-KOを用いて、どの部位のGPR143が、初期の腎障害の程度に関与しているかを検討できる。部位が特定出来たら、初代培養の系で解析を進める。GPR143は腎障害の進展を抑制している可能性がある。
心不全モデルとして、作製されたGPR143遺伝子改変ラットを用いた肺高血圧モデルを行い、肺高血圧の程度が遺伝子改変ラットで軽い傾向にある結果を得ている。今後は、例数を重ねるとともに、メカニズム解析を進める。具体的には、肺動脈血管張力をマイクロマグヌス管で測定し、フェニレフリン投与などを行うことで、α受容体との相互関係を解析する。GPR143は肺高血圧増悪のメカニズムに関与している可能性がある。
以上の解析よりGPR143は、腎障害軽減、肺高血圧増悪に寄与している可能性があり、今後これらの病態の制御につながる創薬のターゲットとなる可能性を秘めている。
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| Causes of Carryover |
効率的に購入を進めた結果、当初予定していたよりも安価に購入できたため、残が生じた。次年度の計画に変更はなく、予定通り遂行できる。
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[Presentation] GPR143, an L-DOPA receptor, may help control inflammation in adenine-induced chronic kidney disease2019
Author(s)
Tatsuo Hashimoto, Masayuki Nakano, Shota Suzuki, Takayuki Yamada, Daiki Masukawa, Motokazu Koga, Ryuichi Ito, Kotaro Haruhara, Hiromichi Wakui, Koichi Tamura, Yoshio Goshima
Organizer
第92回日本薬理学会年会
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