2018 Fiscal Year Research-status Report

降圧薬同効薬間の有害事象報告頻度比較分析に基づく妊娠高血圧症治療薬開拓

Research Project

Project/Area Number	18K06900
Research Institution	Keio University
Principal Investigator	西村友宏慶應義塾大学, 薬学部(芝共立), 准教授 (40453518)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	野口幸希慶應義塾大学, 薬学部(芝共立), 助教 (10803661)
Project Period (FY)	2018-04-01 – 2021-03-31
Keywords	妊娠高血圧症候群 / 降圧剤 / アンジオテンシン受容体拮抗薬 / 胎盤透過性
Outline of Annual Research Achievements	妊婦においては治療方法が限定的であり、有効な薬物治療法が確立されていない妊娠高血圧症候群に対して、現在は使用が禁忌とされている降圧薬の有効性、安全性を検証し、妊婦においても安全な降圧薬を見出すことを目的としている。これまでに臨床における副作用データベース検索によって、禁忌とされている降圧薬としてアンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）のうちIrbesartanが比較的胎児に対して毒性を示す頻度が低い可能性を見出している。今年度は、ARB同効薬間で胎児移行性や副作用が異なる可能性を非臨床において検討した。ARBの胎児移行性は、ARB同効薬間で差が生じることを示すため、妊娠高血圧症を呈するモデルラットにおいてOlmesartanとIrbesartanを投与して血圧、母体血中濃度、胎児血中濃度等を評価した。OlmesartanおよびIrbesartanはいずれも母体の高血圧を改善した。胎児移行性はOlmesartanが高く、Irbesartanが低いことを見出し、胎児における血清アルブミンへの結合を考慮した非結合型血漿中濃度においてもIrbesartanは胎児移行性が低いことを見出した。また、Olmesartan投与時には当該妊娠高血圧症モデルラットが呈する胎児発育不全が改善されなかったのに対し、Irbesartan投与においては改善されたため、IrbesartanはARB同効薬の中でも比較的選択的に妊娠高血圧症の改善効果と低胎児毒性を表すことが示された。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 非臨床においてARB間で胎児に対する作用が異なることが示された。また、臨床副作用データベースにおいて、胎児毒性の発生頻度が低いと考えられたIrbesartanは、ラットにおいても胎児移行性が低いことが示され、他のARBと比較して胎児における毒性が低い可能性が支持された。当初計画していたように、研究の前半においては実験動物において本研究の概念であるARBの胎児移行性および胎児毒性を評価し、胎児毒性の少ないARBが存在することを実証することを目的としていたので、この観点において本研究は順調に進展したといえる。また、胎児毒性のARB間の差は、薬力学的な差および薬物動態学的な差が考えられたが、このうち後者であることが示され、胎盤におけるARBの透過性の差が要因になることがわかった。実験の遂行および解析は期待通りに進捗している。
Strategy for Future Research Activity	これまでに期待したようにARB間において胎盤透過性の差があることが示されたので、今後は培養細胞および胎盤組織を用いて、なぜ胎盤透過性が異なるのかを明らかにする。すでに要因になる分子は選別済みであり、ARB間の透過に対する関与を検証する段階であり、遂行に特に支障はない。
Causes of Carryover	実験の遂行が期待以上に順調に進捗したため、当初計画していた物品費に対して実支出額が減少した。来年度においては当初の計画通り遂行するのに加え、本研究結果に対するより堅牢なエビデンスを創出するため、実験で使用する薬剤を拡大して検証することで、成果の一般性と普遍性を見出す予定である。