D2-受容体含有中型有棘神経細胞選択的調節によるドパミン関連疾患の病態の機序解明

2018 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 18K06902
• Research Institution: Hoshi University
• Principal Investigator: 森 友久 星薬科大学, 薬学部, 教授 (40366331)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: D2-受容体 / 弁別刺激効果

Outline of Annual Research Achievements

ヒトにおいて中枢神経作用薬は独特な感覚を示すことが知られており、動物においては、これらの効果を弁別刺激効果と呼んでいる。ドパミン受容体作動薬は、methamphetamineなどの依存形成薬物の感覚を発現するとされているが、D1-あるいはD2-受容体を選択的に活性化した際の感覚の詳細については、ほとんど明らかにされていない。そこで、統合失調症などに重要とされるD2-受容体を選択的に活性化した際の感覚についての機序の解明を試みることとした。実験には、２レバーオペラントボックスを使用してD2-受容体作動薬であるquinpiroleと生理食塩液の弁別を獲得させたラットを用いて、種々の受容体選択的リガンドを用いて般化試験を行った。その結果、種々のD2-受容体作動薬は、quinpiroleの弁別刺激効果に対して般化した。また、D1-およびD2-受容体を刺激するapomorphineおよびmethamphetamine、さらには、D1-受容体刺激薬であるchloro-APBは、quinpiroleの弁別刺激効果に対して般化を示さなかった。また、D2-MSNには、A2a-受容体やdelta-オピオイド受容体が特異的に存在することから、それぞれの選択的なリガンドを用いて般化試験を行なった。しかしながら、A2a-受容体拮抗薬であるistradefylineあるいはdelta-オピオイド受容体作動薬であるSNC80は共にquinpiroleの弁別刺激効果に対して般化を示さなかった。以上の結果より、D2-受容体刺激による感覚は、特異的な感覚を示し、これらを詳細に検討することにより、統合失調症における幻覚・幻聴やパーキンソン病治療に伴う幻覚の機序解明の一助となることが明らかとなった。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

概ね順調に進展している。すでに、３年目に予定していたDREADDを用いた弁別研究にも着手しており、全体としても予定通り研究を終了出来そうである。

Strategy for Future Research Activity

来年度は、D2-MSNの神経細胞に存在しているenkephalinやGABAの関与について、弁別刺激効果、さらには遺伝子改変マウスを積極的に利用して解明を行っていく。

Causes of Carryover

オプトジェネティックスを行なうための光照射の熱源を確保するためのユニットを購入する予定であり業者との見積もりを依頼していたが、納品が年度中に納品することが難しいことが判明したため、次年度の当初に発注を行なうこととしたため。