Developmental drug study targeting PARK7/DJ-1, a causetive gene of familial Parkinson's disease

2020 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 18K06904
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 48030:Pharmacology-related
• Research Institution: Ritsumeikan University
• Principal Investigator: Kitamura Yoshihisa 立命館大学, 薬学部, 教授 (60195295)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 肱岡 雅宣 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 助教 (50780061)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: PARK7 / DJ-1 / DJ-1結合化合物 / α-シヌクレイン / ミクログリア / 神経細胞

Outline of Final Research Achievements

DJ-1 protein is a normal gene product of familial Parkinson's disease PARK7. DJ-1-knocked down human SH-SY5Y cells markedly generated oxidative stress and then neural cell death. On the other hand, α-synuclein (α-syn) protein is known to accumulate the aggregated form in the brains of patients with synucleinopathies such as Parkinson's disease (PD). In this study, I establish the α-syn-aggregation system in SH-SY5Y cells and the evaluation system of microglial α-syn-phagocytosis. In addition, the exogenic treatment of preformed fibrils (PFFs) induced intracellular α-syn-aggregation in SH-SY5Y cells overexpressing the human SNCA gene. These results suggest that exogenous PFFs induced intracellular aggregation of α-syn protein harboring β-sheet structures from endogenous α-syn similar to prion-like spreading.

Free Research Field

薬学　薬理学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

PARK7/DJ-1は家族性パーキンソン病の原因遺伝子として同定されたため、当初はパーキンソン病の治療薬としての創製を試みていた。しかし、強い抗酸化ストレス能をもつことから、他の神経変性疾患に対する治療標的の候補になると考えられた。そこで、プリオンと同様にα-シヌクレインが細胞内で凝集する細胞評価系を確立した。さらに、DJ-1の抗酸化能調節部位であるC106残基に結合する化合物を見出し、その化合物に神経細胞保護効果があることを明らかにした。本研究課題で得られた研究成果により、パーキンソン病だけでなく、他の神経変性疾患にも効く新たなシード薬を見出し、社会的意義がある。