2020 Fiscal Year Annual Research Report
Analysis of JunB-related cell-cell signaling for neurovascular parallel alignment
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18K06924
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| Research Institution | Kanazawa Medical University |
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Principal Investigator |
吉冨 泰央 金沢医科大学, 医学部, 講師 (80399039)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
高辻 英仁 (齋藤) 金沢医科大学, 医学部, 助教 (40768959)
米倉 秀人 金沢医科大学, 医学部, 教授 (80240373)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 血管新生 / 脈管形成 / JunB |
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| Outline of Annual Research Achievements |
発生期の皮膚血管叢は神経線維をガイダンスにして神経と並走した分岐パターンを形成し、機能する血管ネットワークを構築していく。近年この過程に関わる神経からの血管誘導因子が明らかにされてきたが、神経と血管が接触した際に、どのような細胞間シグナル伝達を介して血管内皮細胞が神経と並走するのかは明らかにされていない。我々はこの過程の中で神経と血管の直接の接触シグナルが血管内皮細胞にJunBの発現を誘導し、それが引き金となって血管内皮細胞を血管新生先端細胞（tip細胞）様に変化させることが神経との並走過程に重要であることを明らかにしてきた。JunBの活性化は血管内皮細胞の遊走性の亢進、血管のリモデリングを介して血管を神経と並走させることが明らかとなったが、神経との接触シグナルを伝える細胞膜受容体が何であるのかは不明である。本研究では、これまでに明らかにしてきた神経-血管併走にかかわる血管内皮細胞内の転写因子JunBの活性化を指標にして、神経ー血管の直接接触に関わる細胞膜シグナル伝達分子を明らかにし、その血管ガイダンス分子・受容体を制御することで血管の方向を調節できるのかを検証し、血管の神経並走メカニズムの解明を目指した。JunBのプロモーターのレポーターをもつヒト血管内皮細胞を作成し、神経ー血管の接触シグナルによってレポーターの活性が上昇することを確かめた上で、CRISPR-Cas9を応用した遺伝子活性化ライブラリーを利用してJunBレポーターの活性を上昇させる分子をゲノムワイドで探索した。その結果、典型的な膜受容体は見つからなかったが、神経-血管相互作用のシグナル伝達に関わるいくつかの転写因子、細胞内シグナル伝達因子が同定された。これらの結果により、神経ー血管相互作用による血管内シグナル伝達の一端が明らかとなり、神経との並走を介した血管ワイヤリング機構の解明につながるものと期待される。
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