2018 Fiscal Year Research-status Report
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18K06946
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| Research Institution | Asahikawa Medical College |
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Principal Investigator |
谷口 隆信 旭川医科大学, 医学部, 教授 (60217130)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
矢澤 隆志 旭川医科大学, 医学部, 講師 (00334813)
加藤 剛志 旭川医科大学, 医学部, 准教授 (60194833)
宇和田 淳介 旭川医科大学, 医学部, 助教 (70580314)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | TNF / MAP kinase / p38 / ADAM17 / STIM1 / SOCE |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々は腫瘍壊死因子（TNF-α）によって惹起される腸上皮バリアの障害がムスカリン受容体刺激によって緩和されるメカニズムについて追究している。ムスカリンM3受容体刺激によって細胞内カルシウム濃度が上昇するが、これに引き続くp38MAPキナーゼの活性化メカニズムに焦点を当て、store-operated calcium entry (SOCE)がp38MAPキナーゼの活性化に重要であることを見出した。
ヒト大腸癌由来のHT-29/B6細胞を腸上皮のモデルとして用い、M3刺激を行うと一過性の細胞内カルシウム濃度の上昇に引き続き、持続性の上昇が数分間継続した。p38のリン酸化はこの持続性の上昇と同じタイムコースで生じていた。Gd3+やYM-58483をSOCEの阻害剤として加えると、この持続性の細胞内カルシウム濃度の上昇は消失し、p38のリン酸化も消失、ADAM17を介するTNFR1のシェディングが低下して、TNF/TNFR/NFkB経路に対する抑制効果も失われた。
SOCEの主要な構成因子の一つであるSTIM1をノックダウンすることによっても、持続性の細胞内カルシウム濃度上昇の消失以下同様の現象が観察され、ムスカリンM3受容体活性化に引き続くSOCEがp38MAPキナーゼを正に制御し、プロテアーゼであるADAM17を活性化してTNFRを切断/可溶化することによりTNF-α経路を遮断し、炎症の拡散進展を抑制していると考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ムスカリンM3受容体刺激からTNF-α経路の抑制に至るシグナリングの中で主要な因子であるp38MAPキナーゼの活性制御にSOCEが深く関わっていることを明らかにできつつあり、研究計画は順調に進展していると考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
現在、初年度の成果を学術雑誌に投稿中であり、雑誌側の反応をみて、追加実験など投稿論文の受理に向けて研究を行いたい。M3/SOCE/p38/ADAM17経路の更なる解明やその調節機構についても研究を進めていく予定である。
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| Causes of Carryover |
当初、ヒトやマウス組織の新鮮標品の使用を想定していたが、培養細胞での実験が順調に進んで申請していた超低温フリーザーの必要がなくなり、通常の冷凍庫の購入に切替えた。このため備品費に若干の余剰が生じたが、2年目以降の研究の進捗状況をみながら、追加の備品の購入を予定している。
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[Journal Article] β-Hydroxybutyrate, a ketone body, reduces the cytotoxic effect of cisplatin via activation of HDAC5 in human renal cortical epithelial cells.2019
Author(s)
Mikami D, Kobayashi M, Uwada J, Yazawa T, Kamiyama K, Nishimori K, Nishikawa Y, Morikawa Y, Yokoi S, Takahashi N, Kasuno K, Taniguchi T, Iwano M.
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Journal Title
Life Sciences
Volume: 222
Pages: 125-132
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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