2020 Fiscal Year Annual Research Report
Clarification of the molecular mechanism which by heme deficiency-induced impaired glucose metabolism
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18K06949
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| Research Institution | Yamagata University |
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Principal Investigator |
中島 修 山形大学, 医学部, 教授 (80312841)
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2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 5‐アミノレブリン酸 / ヘム / インスリン抵抗性 / 制御性ヘム / 糖代謝異常 / インスリン分泌異常 / 膵β細胞 / Glucose 6-phosphatase |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ALAS1+/-マウスの解析から、ヘム欠乏が糖代謝異常をもたらす分子メカニズムとして、以下の点を明らかにした。
１．骨格筋でのインスリン依存的グリコーゲン合成の低下とインスリン非依存的グリコーゲン合成のベーサルレベルの上昇：ATPレベル上昇・ADP/ATPの低下がもたらす、AMP活性化リン酸化酵素(AMPK)活性低下によるグリコーゲン合成酵素活性の脱抑制により、インスリンレベルが恒常的活性化
２．肝臓での血糖レベル上昇依存的グリコーゲン合成の低下と糖新生低下：肝臓におけるグリコーゲン合成異常の分子メカニズムは骨格筋とは異なり、血糖レベルが上昇していなくても、グリコーゲン含量が異常高値を示したのは、糖新生の律速酵素であるGlucose-6-phosphataseの活性低下が原因であることを明らかにした。
３．膵β細胞におけるグルコース刺激インスリン分泌低下：膵β細胞のミトコンドリア呼吸能が16.7mMグルコース刺激において低下することから、ミトコンドリアでのATP合成能の低下によりインスリン分泌低下が起こることを明らかにした。
４．ALAS1+/-マウス骨格筋・肝臓でのフリーヘム（制御性ヘム）レベルの低下およびALA投与によるフリーヘムレベルの上昇（Koen et al. Arch Biochem Biophys 2021）：中性アセトン抽出法により、A1+/-マウス骨格筋および肝臓で、トータルヘムレベルではなく、フリーヘムレベルが加齢依存的に低下するのを認め、A1+/-マウスでは、野生型と比較して、フリーヘムレベルの加齢依存的低下が加速されていることを示した。さらに、フリーヘムレベルの加齢依存的変化がALAS1 mRNAレベルの変化とほぼ同調していることが観察され、ALAS1発現がフリーヘムレベルの主要な決定因子であることを示唆した。
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Research Products
(4 results)
