2020 Fiscal Year Annual Research Report
Development of therapeutic strategy based on autophagy activity for cancer therapy
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18K06954
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
井上 純 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 准教授 (50568326)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | オートファジー |
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| Outline of Annual Research Achievements |
オートファジーの活性化は、癌細胞の悪性化や治療抵抗性に寄与する。しかし、我々は、ヒト癌において、オートファジー関連遺伝子のゲノム・エピゲノム異常を同定してきた。このことは、オートファジー活性の状態は各患者癌で異なっており、オートファジーの活性化と不活性化のいずれも癌の悪性化に寄与する可能性を示唆している。そのような背景の中、本研究では、癌におけるオートファジー不活性化の生物学的な意義を明らかすること、オートファジー不活性化癌と活性化癌の各々に有効な治療戦略を開発すること、そして、各癌におけるオートファジー活性の測定法を確立することを目的として研究を行った。
本年度では、マウス由来乳癌細胞株およびメラノーマ細胞株において、オートファジー関連遺伝子の欠損は、造腫瘍能の亢進に繋がること、そして、この造腫瘍能の亢進は免疫不全マウスでは認められないことを確認した。このことは、癌細胞におけるオートファジーの不活性化は、腫瘍微小環境における抗腫瘍免疫の抑制に寄与する可能性を示唆している。
一方で、我々は、マイクロRNA“miR-634”は、オートファジーを含む細胞生存システムを標的とすることにより、核酸抗癌薬の有用な創薬シーズとなることを示してきた。本年度では、合成2本鎖miR-634を含有する“miR-634軟膏製剤”を開発した。オートファジー活性を有する皮膚扁平上皮癌由来細胞株の担癌マウスに“miR-634軟膏製剤”を経皮投与した結果、腫瘍細胞へのmiR-634の効率的な送達とオートファジー関連遺伝子を含む標的遺伝子の発現抑制、および抗腫瘍効果が確認された。このことは、オー トファジー活性化癌に対する治療戦略として、miR-634核酸抗癌薬が有用となる可能性を示唆している。このように、本研究成果は、オートファジー活性を基盤とした新たな癌の治療戦略の確立に繋がることが期待される。
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