2019 Fiscal Year Research-status Report

栄養と炎症を直結するシグナル伝達経路の糖尿病への関与の解明

Research Project

Project/Area Number	18K06962
Research Institution	Nagoya City University
Principal Investigator	中津海洋一名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(薬学), 講師 (20596837)
Project Period (FY)	2018-04-01 – 2021-03-31
Keywords	慢性炎症
Outline of Annual Research Achievements	申請者はFOXK1はmTORC1の下流で活性化を受けるとともに、がんの慢性炎症に促進的に機能することをこれまでに報告してきた。mTORC1は栄養シグナルによって活性化するため、下流のFOXK1についてもmTORC1と同様に高栄養状態において活性化状態にある。このことからmTORC1の異常活性化がみられる肥満脂肪組織の慢性炎症についても、がんと同様にFOXK1が寄与するという仮説を立て、脂肪組織とマクロファージについてFOXK1を欠損したマウス（FOXK1 floxマウスとaP2-Creマウスとの掛け合わせたマウス）を作製した。その結果、通常食投与時には体重、耐糖能ともに野生型マウスと比べて違いがみられず、長期的な高脂肪食投与時においても体重に違いは見られないものの、耐糖能の変化について有意な改善が見られた。この結果を受けて脂肪組織のみでFOXK1を欠損したマウス（Adiponectin-Creマウスとの掛け合わせ）を作製した。このマウスはaP2-Creマウスと同様に通常食投与条件下では体重や耐糖能に特に違いは見られなかった。しかしながら長期的な高脂肪食投与を試みたところ、aP2-Creマウスとは異なり耐糖能の改善には至らなかった。この結果は高脂肪食負荷時の耐糖能に関与しているのは脂肪組織ではなく、マクロファージのFOXK1である可能性を示唆するものである。2020年度はこの可能性を検証するため、マクロファージ特異的にFOXK1を欠損したマウスを作製し、高脂肪食負荷実験を行い、検証を進めるする。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 高脂肪食負荷時のFOXK1を介した耐糖能の低下について、脂肪組織ではなくマクロファージが重要という示唆を得た。当初予想した脂肪組織であるという仮説は否定されたものの、マクロファージを軸とした新たな仮説の検証を進めている。
Strategy for Future Research Activity	2019年度の解析結果から、高脂肪食負荷時の耐糖能に関与しているのはマクロファージのFOXK1である可能性が見出された。2020年度はこの可能性を検証するため、マクロファージ特異的にFOXK1を欠損したマウスを作製し、高脂肪食負荷実験を行い検証を進めるする。