Analysis of the pathogenesis of ribosomopathies

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18K06963
• Research Institution: Oita University
• Principal Investigator: 白石 裕士 大分大学, 医学部, 准教授 (80452837)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: リボソーム病 / Nol9 / ポリヌクレオチドキナーゼ / RNAキナーゼ

Outline of Annual Research Achievements

リボソームは、mRNAからタンパク質を作るのに必要不可欠な、すべての生物が持っている最も基本的な細胞内装置である。近年、さまざまな原因によるリボソー ムの機能障害が、特定の疾患群と関連することが明らかとなり、それらの疾患群を総じてリボソーム病と呼び注目されている。Nol9はDNAおよびRNAの5'末端をリン酸化しうるポリヌクレオチドキナーゼの一つであり、リボソームRNAの生合成に関わると考えられている。本研究では、Nol9遺伝子改変マウスを用いて、Nol9の生理的役割とリボソーム病の発症機序について解析を行なった。
昨年度までに、造血細胞特異的Nol9欠損マウスおよび時期特異的Nol9欠損マウスが赤血球分化異常による貧血様症状を呈すること、赤血球分化の異常はアポトーシスによる細胞死が原因であることが明らかとなった。さらに、Nol9欠損マウスの血球系細胞においてタンパク質翻訳活性が有意に低下しており、生体内においてNol9がリボソームの生合成に関与していることが明らかとなった。リボソーム病において、発がんリスクが上昇することが知られているため、本年度は腫瘍形成におけるNol9の関与について検討した。Nol9欠損マウスを用いて数種類の発がんモデルを作製したところ、Nol9欠損マウスでは増悪化しており、Nol9の異常が発がんリスクの上昇を含むリボソーム病の病態形成に寄与しうることが明らかとなった。今後、Nol9の生理的・病理的役割について、さらに詳細な分子メカニズムについて明らかにしたい。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Institute of Molecular Biotechnology(オーストリア)
  • Country Name: AUSTRIA
  • Counterpart Institution: Institute of Molecular Biotechnology
• [Journal Article] Exosc2 deficiency leads to developmental disorders by causing a nucleotide pool imbalance in zebrafish (2020)
  • Author(s): Yatsuka Hiroyuki、Hada Kazumasa、Shiraishi Hiroshi、Umeda Ryohei、Morisaki Ikuko、Urushibata Hirotaro、Shimizu Nobuyuki、Sebastian Wulan Apridita、Hikida Takatoshi、Ishitani Tohru、Hanada Reiko、Shimada Tatsuo、Kimoto Kenichi、Kubota Toshiaki、Hanada Toshikatsu
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications Volume: 533 Pages: 1470～1476
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.10.044
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] CLP1 acts as the main RNA kinase in mice (2020)
  • Author(s): Fujinami Hiroyuki、Shiraishi Hiroshi、Hada Kazumasa、Inoue Masanori、Morisaki Ikuko、Higa Ryoko、Shin Toshitaka、Kobayashi Takashi、Hanada Reiko、Penninger Josef M.、Mimata Hiromitsu、Hanada Toshikatsu
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications Volume: 525 Pages: 129～134
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.02.066
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Tyrosine pre-transfer RNA fragments are linked to p53-dependent neuronal cell death via PKM2 (2020)
  • Author(s): Inoue Masanori、Hada Kazumasa、Shiraishi Hiroshi、Yatsuka Hiroyuki、Fujinami Hiroyuki、Morisaki Ikuko、Nishida Yoshihiro、Matsubara Etsuro、Ishitani Tohru、Hanada Reiko、Matsumoto Masaki、Penninger Josef M.、Ihara Kenji、Hanada Toshikatsu
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications Volume: 525 Pages: 726～732
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.02.157
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] Targeted deletion of ankle2 results brain and testes defect in zebrafish. (2020)
  • Author(s): Sebastian W.A, Shiraishi H, Shimizu N, Umeda R, Hanada R, Hanada T
  • Organizer: 第43回日本分子生物学会年会
• [Presentation] RNAエキソソームの機能破綻による疾患発症の分子機構解明 (2020)
  • Author(s): 八塚洋之・白石裕士・清水誠之・石谷太・木許賢一・久保田敏昭・花田俊勝
  • Organizer: 第93回日本生化学会大会