2020 Fiscal Year Annual Research Report
The molecular mechanisms underlying release and signaling of extracellular vesicles in the vascular dysfunction of metabolic disorder
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18K06974
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| Research Institution | Hoshi University |
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Principal Investigator |
小林 恒雄 星薬科大学, 薬学部, 教授 (90339523)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 血管障害 / 細胞外小胞 / 代謝性疾患 / 糖尿病 / 血管内皮細胞機能 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
糖尿病時のEV 放出増加、質的変化、ERK1/2活性が内皮機能障害に関係していることが明らかとなったので、その阻害薬を糖尿病マウスに慢性投与し、血管障害治療効果の検討を行った。ERK1/2 阻害剤である PD98059 (PD) をin vivo 処置した糖尿病動物においては、血管障害は改善された。更にその動物から抽出したEVs中のタンパクを測定したところ、Cont EVs と同程度の ERK1/2 活性および eNOS 発現を示すと共に、そのEVにおいては、内皮機能障害は認められなかった。以上のことから糖尿病時、EVs に含まれる ERK1/2 が血管内皮障害を惹起させることが示唆され、更にERK 阻害薬の投与は、糖尿病性血管内皮障害、EVｓの含有量、質的変化を改善し、糖尿病性血管障害の治療ターゲットとなることを報告した。前年度に引き続き、EV中の含有物と血管機能について検討を行った。AGEの器官培養による長時間の頸動脈への処置は、血管収縮の減弱を生じることが認められた。糖尿病ラット大腿動脈において、ヌクレオチド誘発収縮反応の異常が認められた。高血圧ラット腸間膜動脈において、UTPによる血管弛緩反応の減弱が認められた。また、糖尿病性血管内皮機能の減弱において、GLP-1は、直接内皮細胞に作用することにより、β-arrestin2 を細胞膜上に移行させ、GRK2 活性を抑制し、Akt/eNOS経路を活性化することが認められた。ポリフェノールの一種であるモリンの投与は、糖尿病性血管内皮機能障害を改善した。以上のことから、AGE、ヌクレオチドのようなEV 誘発因子の阻害、GLP-1 アナログ、抗酸化剤などの内皮細胞内NOS活性の増加は、新たな糖尿病性血管内皮障害の改善アプローチに繋がることを明らかにした。
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