2019 Fiscal Year Research-status Report
リン脂質分解を介した内因性コリン産生経路の全容解明
| Project/Area Number |
18K06978
|
|---|
| Research Institution | Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science |
|---|
Principal Investigator |
平林 哲也 公益財団法人東京都医学総合研究所, 生体分子先端研究分野, 主席研究員 (90345025)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
|
| Keywords | リン脂質 / ホスホリパーゼA2 / リゾホスホリパーゼ / コリン / 肝臓 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
本年度は以下のような研究の進展があった。
(1)iPLA2δおよびiPLA2θに基質となるリゾホスファチジルコリンを供給する、上流のホスホリパーゼA2分子種の欠損マウスの解析をさらに進め、老年期に神経変性や歩行異常を示すことを見出した。また、このマウスの脂質組成変化をリピドミクス解析により行うとともに、マイクロアレイ解析により発現変動遺伝子群を調べたところ、肝臓においてiPLA2θ欠損マウスが示す変化と多くの共通点が見られた。
(2) iPLA2θ全身欠損マウスは若年期より明確な神経変性を生じたので、脳内代謝物濃度を非侵襲的にプロトン磁気共鳴法により検証するとともに、エピジェネティクス解析を行った。さらにiPLA2δおよびiPLA2θそれぞれのfloxマウスをNestin-Creリコンビナーゼ発現マウスと交配し、神経特異的欠損マウスを作製するとともに、両方を神経特異的に欠損させたdouble欠損マウスも合わせて作製した。興味深いことに、神経特異的double欠損マウスは若齢期より神経変性を示し、歩行異常、振戦、骨格筋萎縮などを呈した。これに対し、神経特異的な単独の遺伝子欠損マウスは、表現型が比較的軽微であった。
(3) 活性制御機構の解析を行い、iPLA2θの転写産物は絶食により誘導されるとともに、splicing variantが生じることを見出した。iPLA2θの酵素活性は活性型脂肪酸により濃度依存的に阻害されることから、細胞内遊離脂肪酸濃度を間接的に検知する仕組みが備わっていると予想された。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
概ね予定通り必要な遺伝子改変マウスを作製して解析を進めたが、乳腺や骨格筋の解析がやや遅れた一方、神経系の解析は予想以上に進んだため、全体的には概ね順調に進展していると判断した。
|
| Strategy for Future Research Activity |
以下の点に重点的に取り組む。
(1)神経変性に関わるリン脂質分解経路と内因性コリン産生経路の役割を解析する。
(2)初代神経培養細胞を用いて代謝フラックス解析を行うことで、リン脂質分解後のコリン代謝の流れを詳細に把握する。
(3)肝臓、神経系以外の組織での各酵素の機能解析をさらに進める。
|
| Causes of Carryover |
新たに導入予定の遺伝子改変マウスの費用計上が次年度となったため。
|
-
[Journal Article] SDR9C7 catalyzes critical dehydrogenation of acylceramides for skin barrier formation2020
Author(s)
Takeichi T, Hirabayashi T, Miyasaka Y, Kawamoto A, Okuno Y, Taguchi S, Tanahashi K, Murase C, Takama H, Tanaka K, Boeglin WE, Calcutt MW, Watanabe D, Kono M, Muro Y, Ishikawa J, Ohno T, Brash AR, Akiyama M
-
Journal Title
J Clin Invest
Volume: 130
Pages: 890-903
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
-
[Journal Article] Parkinson’s disease-associated iPLA2-VIA/PLA2G6 regulates neuronal functions and α-synuclein stability through membrane remodeling2019
Author(s)
Mori A, Hatano T, Inoshita T, Shiba-Fukushima K, Koinuma T, Meng H, Kubo SI, Spratt S, Cui C, Yamashita C, Miki Y, Yamamoto K, Hirabayashi T, Murakami M, Takahashi Y, Shindou H, Nonaka T, Hasegawa M, Okuzumi A, Imai Y, Hattori N
-
Journal Title
Proc Natl Acad Sci USA
Volume: 116
Pages: 20689-99
DOI
Peer Reviewed / Open Access
-
-
-
-
-
-
-
-
