2019 Fiscal Year Research-status Report
合成致死に基づいたBAP1変異がんにおける細胞増殖機構の分子基盤の確立
| Project/Area Number |
18K06979
|
|---|
| Research Institution | Tokyo University of Technology |
|---|
Principal Investigator |
村上 優子 (渡並優子) 東京工科大学, 応用生物学部, 教授 (70405174)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
|
| Keywords | 悪性中皮腫 / 合成致死 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
BAP1遺伝子は悪性中皮腫をはじめ多くのがんで変異があることが知られているが、がん抑制遺伝子であるためBAP1そのものを標的とする薬剤の開発は困難である。代表者は「合成致死」表現型を用い、前年度までに悪性中皮腫において原因遺伝子の一つであるBAP1変異に対し合成致死表現型を示す遺伝子を複数同定した。
候補遺伝子の一つUSP1は脱ユビキチン化酵素であり、またBAP1も立つユビキチン化酵素である。共通の脱ユビキチン化標的を探索するため、質量分析による同定を試みたが、明確な候補を得ることはできなかった。しかしながら、USP1の脱ユビキチン化の標的であるFANCD2については、in vitroのアッセイでBAP1も脱ユビキチン化可能であることが明らかとなった。
また、悪性中皮腫においてBAP1変異と合成致死表現型を示すものを化合物側から同定するために、名古屋大学ITbM低分子化合物ライブラリーを用いてスクリーニングを行なった。3000化合物を検討し、求める表現型を示す化合物を1種類取得した。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
2019年9月に順天堂大学から東京工科大学へ移動し研究室の立ち上げをしていたため、一時実験が中断したため遅れを生じた。
|
| Strategy for Future Research Activity |
2019年度の進捗をうけ、2020年度は以下のように研究を推進していく予定である。
１）BAP1とUSP1の共通の脱ユビキチン化の標的を同定する。
２）FANCD2のユビキチン化状態がBAP1変異悪性中皮腫細胞株において合成致死表現型を担っているのか検討を行う。
３）BAP1変異に対して、DNA複製阻害、ATMキナーゼの阻害、CHK2の阻害では合成致死表現型を示すが、CHK1キナーゼの阻害では合成致死表現型を示さない（未発表）。すなわち、DNA複製が阻害された場合のDNA二重鎖切断を介した修復経路にBAP1が関与していることが示唆されるため、その経路に焦点を当てBAP1の新規機能を明らかとする。
|
| Causes of Carryover |
2019年9月に順天堂大学から東京工科大学へ移動し、研究室の立ち上げ時に一時実験が中断したためやや研究計画が遅れ、次年度使用額が生じた。次年度は細胞培養用品、分子生物学実験消耗品・キット購入費、抗体、マウス購入費、阻害剤の購入費に使用予定である。
|
-
-
-
-
-
-
-
[Presentation] CAGE transcriptome analysis reveals BCL2A1 upregulation in FLT3-ITD/D835 dual mutated AML cells harboring complex co-mutations2019
Author(s)
Kotoko Yamatani, Tomohiko Ai, Kaori Saitoh, Haeun Yang, Koya Suzuki,Atsushi Hori, Yuko Murakami-Tonami, Weiguo Zhang, Bing Carter, Sonoko Kinjo, Kazuho Ikeo, Kazuhiro Katayama, Yoshikazu Sugimoto, Hironori Harada, Takashi Miida, Neil P. Shah, Marina Konopleva, Yoshihide Hayashizaki, Michael Andreeff, Yoko Tabe
Organizer
61st ASH (American Society of Hematology) Meeting
Int'l Joint Research
-
[Presentation] OxPhos inhibition induces formation of tunneling nanotubes in AML cells and facilitates mitochondrial transfer from BM stroma to AML that contributes to microenvironment-mediated drug-resistance of AML2019
Author(s)
Haeun Yang, Yoko Tabe, Kaori Saitoh, Kotoko Yamatani, Rodrigo Jacamo, Helen Ma, Vivian Ruvolo, Qi Zhang, Vinitha Kuruvilla, Natalia Baran, Junichi Imoto, Kazuho Ikeo, Kaori Moriya, Yuko Murakami-Tonami, Koya Suzuki, Takashi Miida, Michael Andreeff, Christopher Vellano, Joseph R. Marszalek, Marina Konopleva
Organizer
61st ASH (American Society of Hematology) Meeting
Int'l Joint Research
-
-
-
-
-
-
