| Outline of Annual Research Achievements |
この研究課題では, 仮説：“老化細胞を除去すると, 原発性胆汁性胆管炎/肝硬変 (PBC)は治る” を検証し, PBCの新しい治療法の開発をめざした基礎的研究を行う。また, 現在明らかでない, 細胞老化の発生状況とPBCの病型やUDCA治療反応性などとの関連の検証もめざしている。
今年度は, まず, ①PBC肝組織における細胞老化発生状況と臨床病理学的特徴との関連の検討を行った。老化関連p16INK4a, p21WAF1/Cip1発現（免疫染色）を指標に, 老化細胞の分布と種類, 胆管病変や線維化など病理所見との関連, PBCの病型やUDCA治療反応性などとの関連を検討した。また, ②培養胆管細胞を用いて, 代表的な老化細胞除去薬（Dasatinibなど）を用いて老化胆管細胞除去を試みた。
その結果, ①PBCの肝内小型胆管では, 病期, 胆管炎の活動性に関わらず, 対照肝Cの小型胆管より高率に細胞老化を認めた。PBCの細胆管細胞における細胞老化は, 病期, 胆管消失, 線維化, オルセイン陽性顆粒, 肝炎活動性と正相関, 胆管炎活動性と逆相関を示した。さらに, 細胆管細胞でのp16INK4a発現は, UDCA反応性と逆相関を示した。また, ②培養胆管細胞では, 全ての老化誘導条件で, 代表的な老化細胞除去薬Dasatinib, A-1331852投与は老化細胞除去効果を示した。さらに, Fisetin, Navitoclaxは, Etoposidによる老化誘導細胞で, 除去効果を示した（p＜0.05）。
PBCでは, 胆管細胞老化が組織所見, 病期, UDCA治療反応性と関連すること, 培養胆管細胞において, 老化細胞除去薬による老化細胞除去が可能であることが明らかとなった。
|
| Strategy for Future Research Activity |
①老化細胞の発生状況, 臨床的項目と老化関連分泌因子（SASP）発現（CCL2,IL-6など）, 老化細胞特有のアポトーシス耐性経路（SCAPs）関連分子発現などとの関連を検討する。また, Spider SA-β-Gal蛍光標識, HMGB-1発現を用いて, 老化細胞の定量的評価を行う。
②培養胆管細胞を用いて、老化細胞と正常細胞とのトランスクリプトーム比較解析を行う。SASPs, SCAPsなどについて網羅的に解析し、老化細胞除去の標的となる分子, 経路を明らかにする。また、老化細胞除去薬候補のスクリーニング法を確立する。
|
