| Outline of Annual Research Achievements |
この研究課題では, 仮説：“老化細胞を除去すると, 原発性胆汁性胆管炎/肝硬変 (PBC)は治る” を検証し, PBCの新しい治療法の開発をめざした基礎的研究を行う。また, 現在明らかでない, 細胞老化の発生状況とPBCの病型やUDCA治療反応性などとの関連の検証もめざしている。
今年度は, ①老化関連p16INK4a, p21WAF1/Cip1発現（免疫染色）を指標に, PBC肝組織における細胞老化発生状況と臨床病理学的特徴との関連についてデータを総括解析した。PBCの肝内小型胆管の細胞老化は胆管炎活動性と相関すること, PBCの細胆管細胞の細胞老化は, 病期,肝炎活動性などと正相関すること, 細胆管細胞でのp16INK4a発現は, UDCA反応性と逆相関を示すことが明らかとなった。また, 老化胆管細胞には, 老化細胞アポトーシス耐性経路（SCAPs）関連分子であるBcl-xL発現が見られた。次に, ②培養胆管細胞を用いて,老化誘導, 老化細胞除去薬（Dasatinib, A-1331852など）投与を行い, 老化細胞除去効果について検討した。老化細胞除去薬は, 老化細胞選択的にアポトーシスを誘導し, 除去効果を示すことが明らかになった。さらに, ③培養胆管細胞を用いて,老化細胞と正常細胞とのトランスクリプトーム比較解析を行った。老化胆管細胞では, 様々な老化関連分泌因子（SASP;CCL2,IL-6など）の発現亢進があること, 多彩な分子機構の変動があることが明らかとなった。
PBCでは, 胆管細胞老化が組織所見, 病期, UDCA治療反応性と関連し, SCAPs関連分子であるBcl-xLが関与すること, 培養胆管細胞では, Bcl-xL抑制剤などの老化細胞除去薬はアポトーシス誘導による老化細胞除去に有効であること, 老化胆管細胞はPBCの病態形成に多面的に関与する可能性が明らかとなった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
昨年度より引き続き, PBC肝組織における細胞老化発生状況と臨床病理学的特徴との関連を検討し, 成果を国際学会（AASLD）で口演発表, 論文発表することができた。また, また, 培養胆管細胞を用いた検討で, 代表的な老化細胞除去薬によるアポトーシス, 老化細胞除去を確認できた。さらに, 老化細胞と正常細胞とのトランスクリプトーム比較解析により, 老化胆管細胞の特徴を網羅的に解析し, いくつかの興味深い変動分子, 分子機構を見出すことができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
①培養細胞を用いた検討で, 最近, 報告が相次ぐ新しい老化細胞除去薬について, 胆管細胞での効果を検証する。②老化細胞と正常細胞とのトランスクリプトーム比較解析により検出された, いくつかの興味深い老化関連分子について検討を進める。１）PBC肝での発現と臨床病理学的意義の病理組織学的検討, ２）培養細胞を用いた遺伝子ノックダウンの効果の検討, などを予定している。
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