2020 Fiscal Year Annual Research Report
Induction of type I IFN in the immunosuppressive tumor microenvironment
Project/Area Number |
18K07009
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Research Institution | Asahikawa Medical College |
Principal Investigator |
小坂 朱 旭川医科大学, 医学部, 講師 (40561030)
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Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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Keywords | 免疫抑制 / I型インターフェロン / アゴニスト |
Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、がん組織などの免疫抑制状態におけるSTINGおよびTLRアゴニスト(作動薬)によるI型インターフェロン(IFN)の誘導機序を解明し、その調節機能による免疫賦活能の増強とがん免疫療法の開発を目的とした。 はじめに、担がんマウスの腫瘍組織から回収した腫瘍関連マクロファージ(TAM)をSTINGまたはTLR3アゴニストを用いて刺激した。その結果、TLR3アゴニストに比べてSTINGアゴニストのI型IFN誘導能が高いことが確認された。さらに、TAMを用いて行った遺伝子発現の網羅的(トランスクリプトーム)解析より、STINGアゴニストはTLRアゴニストと比べてIFN-aの発現誘導能が高く、TLR3アゴニストはDNAセンサーおよびTLRシグナル経路系の遺伝子発現が低い傾向が認められた。そこで、マウス骨髄からTAMの誘導および機能に関与しているIL-6およびIL-13を用いて免疫抑制性マクロファージ(M2)を作製し各アゴニストで刺激したところ、TLR3アゴニストと同様にTLR4やTLR7、TLR9アゴニストにおいてもI型IFN誘導能が低下していた。また、TLRアゴニストによるM2のI型IFN誘導能低下には、IL-6と比べてIL-13の関与が大きいことが示唆された。IL-13シグナルの下流にある転写因子STAT6はSTINGアゴニストによっても活性化されることから、免疫抑制下に存在するTAMのSTINGアゴニストによる高いI型IFN産生誘導能にSTAT6を介した機序がある可能性を見出した。
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