Search for novel biomarkers of heart failure by comprehensive genetic analysis of autopsy heart

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18K07011
• Research Institution: Akita University
• Principal Investigator: 吉田 誠 秋田大学, 医学系研究科, 講師 (70637553)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 前田 大地 大阪大学, 医学系研究科, 特任教授(常勤) (30585500)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: 心不全 / バイオマーカー / 心筋細胞 / 網羅的遺伝子発現解析 / RNA-seq

Outline of Annual Research Achievements

近年、癌を対象とした遺伝子発現や遺伝子異常に関する網羅的解析、所謂オミックス研究が盛んに行われてきたのに対し、心疾患の領域では網羅的遺伝子解析による知見の蓄積が非常に乏しい。その理由として、生前に心筋組織が採取される機会が、心筋生検や心臓移植などのみで、症例が限られることが挙げられる。本研究では、左室収縮能低下を呈した剖検心を用いた網羅的遺伝子発現解析を中心に研究を行い、左室収縮能を反映するバイオマーカーの同定を目的として行った。
Controlを含む全12例の剖検心でRNA-seq解析を行った。心不全群とコントロール群との比較から発現が亢進もしくは低下している遺伝子が全部で6826個確認された。その中にはANPやCRPといった心不全で見られるタンパクをコードする遺伝子が確認された。この結果から選択した剖検心が心不全症例として矛盾しないものと考えられた。その中からいくつかの遺伝子をピックアップして、RT-PCRで検証を行った。
現在、その中で我々が注目している遺伝子がNOX1である。活性酸素種（ROS）は心血管系の疾患のみならず種々の疾患の発症・進展に関与する一方，生体の恒常性維持においても重要な役割を果たすことが知られている。そのROSを産生する酵素の1つであるNADPHオキシダーゼは細胞質のNADPHから受け取った電子により酸素分子を還元してスーパーオキサイドを生成する。NOXはこのNADPHオキシダーゼの触媒サブユニットであり、NOX1-5, DUOX1, 2の7つのサブタイプが存在することが知られている。本解析からNOX1, DUOX1, 2の3つが発現していることが分かった。この中でも特にNOX1はアンジオテンシンIIによる血圧上昇，大動脈乖離，アテローム性動脈硬化症および心虚血再灌流障害等種々の心血管系疾患における増悪因子としての役割が明らとなっている。現在はNOX1を中心に遺伝子発現と、心不全の指標となる左室駆出率との相関を検討している。

Research Products

• [Journal Article] Multiple ulcerations and perforation in the small intestine after steroid treatment in eosinophilic granulomatosis with polyangiitis: a case report and literature review (2020)
  • Author(s): Ito Yukinobu、Yoshida Makoto、Sugiyama Tatsuo、Masuda Hirotake、Mori Mitsuo、Kimura Noriyuki、Umakoshi Michinobu、Miyabe Ken、Kudo-Asabe Yukitsugu、Goto Akiteru
  • Journal Title: Cardiovascular Pathology Volume: 47 Pages: 107193～107193
  • DOI: 10.1016/j.carpath.2019.107193
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Post-mortem Plasma Cell-Free DNA Sequencing: Proof-of-Concept Study for the "Liquid Autopsy". (2020)
  • Author(s): Takai E, Maeda D, Li Z, Kudo-Asabe Y, Totoki Y, Nakamura H, Nakamura A, Nakamura R, Kirikawa M, Ito Y, Yoshida M, Inoue T, Habuchi T, Ikoma S, Katoh H, Kato M, Shibata T, Ishikawa S, Yachida S, Goto A.
  • Journal Title: Scientific Reports. Volume: 7 Pages: 2120 ～2120
  • DOI: 10.1038/s41598-020-59193-y.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Multiple ulcerations and perforation in the small intestine after steroid treatment in eosinophilic granulomatosis with polyangiitis: a case report and literature review. Cardiovasc Pathol. (2020)
  • Author(s): Ito, Y., Yoshida, M., Sugiyama, T., Masuda, H., Mori, M., Kimura, N., Umakoshi, M., Miyabe, K., Kudo-Asabe, Y. and Goto, A.
  • Journal Title: Cardiovascular Pathology Volume: 47 Pages: 107193
  • DOI: 10.1016/j.carpath.2019.107193.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A case of Russell body gastritis with multifocal lesions. (2020)
  • Author(s): Umakoshi, M., Miyabe, K., Ishii, H., Kudo-Asabe, Y., Ito, Y., Yoshida, M., Maeda, D., Sageshima, M. and Goto, A.
  • Journal Title: SAGE Open Med Case Rep. Volume: 10 Pages: 8
  • DOI: 10.1177/2050313X20923840.
• [Presentation] The Time Change of VEGFA Concentration Gradient Leads Neovasculature to Stair-like Groth (2020)
  • Author(s): Ito, Y., Minerva, D., Yoshida, M., Suzuki, T. and Goto, A.
  • Organizer: Vascular Discovery 2020 Scientific Sessions
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] The Time Change of VEGF-A Concentration gradient leads neovasculature to Stair-like Growth; Mathematical modeling (2020)
  • Author(s): Ito, Y., Minerva, D., Tasaki, S., Nakamura, N., Yoshida, M., Goto, A. and Suzuki, T.
  • Organizer: SPS Core-to-Core Program “Establishing International Research Network of Mathematical Oncology”
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 高度の右左シャントをともなう肺毛細血管拡張を呈した一剖検例 (2020)
  • Author(s): 吉田 誠
  • Organizer: 第109回日本病理学会総会