Novel strategy for the treatment of highly malignant tumors

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18K07040
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 北川 昌伸 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (10177834)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: 悪性腫瘍の治療 / MCM2 / NA損傷

Outline of Annual Research Achievements

レトロウイルス感染に伴って起こるさまざまな宿主細胞反応について解析を行う中でウイルス感染に対して低線量放射線照射による宿主の免疫賦活化治療モデルを作製していたところ、偶然にもウイルス感染に伴う著明な apoptosis 増強作用を見出した。これは全く予想されない発見だったが、宿主/ウイルス相互反応の中からヒト疾患、特に腫瘍の病態改善につながる細胞反応を抽出できる可能性があると考えられた。ノックアウトマウスを用いた検討などから、通常とは全く異なる新たな経路で p53 依存性アポトーシスシグナルが増強されていることが明らかになった。またin vitro の実験系を用いてこの現象の機序を徹底解明したところ、新たな apoptosis 誘導経路に関わる MCM2minochromosome maintenance protein 2） の作用機構の全貌を解明することができ。 悪性腫瘍の中には高悪性度、予後不良といわれる型のものがある。例えば乳癌 では Triple negative（TN）型（ER陰性、PgR陰性、HER2陰性）の浸潤癌は、ホルモン治療やハーセプチン治療が無効で、化学療法の有効性も低いため、非常に予後が悪いことが知られている。また、膵浸潤性膵管癌や卵巣明細胞癌も予後の悪 い型の腫瘍である。このような腫瘍に高発現する分子の一つとしてMCM2に注目した。我々はこれまで、マウスを用いた実験によりMCM2 を介した apoptosis 増強 作用の機序を解明してきた。そこで、本研究では、MCM2 を標的としたヒト腫瘍への apoptosis 誘導法を開発し、悪性度の高い腫瘍の新たな治療法を確立することを目的として解析を行った。様々な腫瘍で高悪性度群とされる型の症例でMCM2の高い発現が認められた。細胞株を用いた in vitro 実験系やマウスモデルを用いた in vivo 実験でMCM2高発現腫瘍にはDNA損傷に伴う強い apoptosdis 誘導が認められ、今後の治療開発を考える上で有用であると考えられた。

Research Products

• [Journal Article] Expression of cathepsins B, D, and K in thymic epithelial tumors. (2021)
  • Author(s): Yamaguchi N, Tomaru U Kiuchi T, Ishizu A, Deguchi T, Otsuka N, Tanaka S, Marukawa K, Matsuno Y, Kitagawa M, Kasahara M.
  • Journal Title: J Clin Pathol 7 Volume: 74 Pages: 84-90
  • DOI: 10.1136/jclinpath-2020-206551
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Fatty acid beta oxidation enzyme HADHA is a novel potential therapeutic target in malignant lymphoma. (2020)
  • Author(s): Yamamoto K, Abe S, Honda A, Hashimoto J, Aizawa Y, Ishibashi S, Takemura T, Hanagata N, Yamamoto M, Miura O, Kurata M, Kitagawa M.
  • Journal Title: Lab Invest Volume: 100. Pages: 359-362
  • DOI: 10.1038/s41374-019-0318-6.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] CRISPR screening idetidfies M1AP as a new MYC regulator with a promotor-reporter system. (2020)
  • Author(s): Yamamoto A, Kurata M, Onishi I, Sugita K, Matsumura M, Ishibashi S, Ikeda M, Yamamoto K, Kitagawa M.
  • Journal Title: PeerJ Volume: 8 Pages: e9046
  • DOI: 10.7717/peerj.9046.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Biological activity is not suppressed in mid-shaft stress fracture of the bowed femoral shaft unlike in "typical" atypical subtrochanteric femoral fracture: a proposed theory of atypical femoral fracture subtypes. (2020)
  • Author(s): Oh Y, Yamamoto K, Hashimoto J, Fujita K, Yoshii T, Furukawa K, Kurosa Y, Wakabayashi Y, Kitagawa M, Okawa A.
  • Journal Title: Bone Volume: 137 Pages: 115453
  • DOI: 10.1016/j.bone.2020.115453
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Histopathologic analysis of signet-ring cell carcinoma in situ in patients with hereditary diffuse gastric cancer. (2020)
  • Author(s): Tsugeno Y, Nakano K, Nakajima T, Namikawa K, Takamatsu M, Yamamoto N, Fujisaki J, Nunobe S, Kitagawa M, Takeuchi K, Kawachi H.
  • Journal Title: Am J Surg Pathol Volume: 44 Pages: 1204-1212
  • DOI: 10.1097/PAS.0000000000001511.